177902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált heterociklusos benzamidok előállítására
41 177902 42 Injekciós oldatok előállításánál a találmány szerinti hatóanyagokat, például a következő savakban oldhatjuk: sósav, levulinsav, glukonsav, glukoheptonsav. Az oldatot steril körülmények között készítjük és valamilyen alkálifém-klorid, például nátrium-klorid alkalmazásával izotóniásra állítjuk be, majd konzerválószereket adunk hozzá; az injekciós oldat azonban elkészíthető konzerválószerek alkalmazása nélkül is. Az utóbbi esetben az ampullát nitrogénatmoszférában töltjük meg és fél óráig 100 °C-on sterilizáljuk. A találmány szerinti vegyületek farmakodinamikai vizsgálata, elsősorban hányást gátló hatásuk vizsgálata (kutyákon a szubkután beadott apomorfint semlegesítő hatásuk 5—20-szor nagyobb volt, mint a hasonló szerkezetű ismert vegyületeké) arra engedett következtetni, hogy erősen hatnak a központi idegrendszerre. 5 Különösen értékessé teszi a találmány szerinti vegyületeket csekély toxicitásuk és a nemkívánatos mellékhatások, például a merevség (catalepsia) teljes hiánya, mely mellékhatások az ilyen típusú vegyületek alkalmazásakor általában fellépnek. A találmány szerinti vegyületek akut toxicitását egereken vizsgáltuk. Az LD50 értékek az 1. táblázatban láthatók. 10 1. táblázat LDjo értékek hím egereken (mg/kg) Beadás módja Vegyület Intravénás Intraperitoniális Szubkután Orális í. 60—64,5 372-403 930 2280 2. 52,5-54,6 203,5—220 380—396 1260—1325 3. 152—155 555 4. 48 725 5. 48—52,5 264—280 924 3600—3630 6. 51—51,75 96—108 170—186 7. 72—73,8 159,5—172 290—319 600—682 8. 23,5—25,8 70—72,5 90—93 256 9. 84—87,5 172,5—188,5 450 1020—1080 10. 26,4—28,7 77,5—78 85—86 198—210 11. 15,3—15,6 79,2—81,6 ! 180—184 300—320 12. 55,9—56,4 132—133 ! 407—420 510—546 13. 40,8—41 14. 31,2—32 82—87 ; 128—138 ] 259—270 15. 28,8—29 1 i j 16. 61,5—62 175—180 ; 430 444 ! 400—414 17. 96—105 ! 159,5—162 ; 18. 26,4—27 ! 103—106 ! 120—126 599—626 19. 62,5—68,2 : 258—280 j 703 ! 20. 64,5—70 j 221 1 590—614 ; 514—516 21. 41,8—45,6 ! 147—152 j ! 22. 37—40,8 i 133—145,2 336—342 ' 348—380 23. 51,8—52,8 I 185 I 560—572 1. vegyület : N-(l-ciklopropil-metil-2-pirrolidiniI-metil)-2,3-dimetoxi-5-szulfamoil-benzamid 2. vegyület: N-(l-ciklopropil-metil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-4-amino-5-etil-szulfoniI-benzamid 3. vegyület : N-(l-ciklopropil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-5-szulfamoil-benzamid 4. vegyület : N-(l-eiklopentil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-5-szulfamoil-benzamid 5. vegyület : N-(l-ciklohexil-2-pirrolidiníI-metil)-2-metoxi-5-szulfamoil-benzamid 6. vegyület: N-(l-ciklohexil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-4-amino-5-etil-szulfonil-benzamid 7. vegyület: N-(l-ciklohexil-2-pirrolidinil-metil)-2,3-dimetoxi-5-metil-szulfamoil-benzamid 8. vegyület : N-(l-ciklohexil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamid 9. vegyület : N-(l-ciklohexil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-5-metil-szulfamoil-benzamid 10. vegyület : N-(l-ciklohexil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-4,5-azimido-benzamid 11. vegyület : N-(l-ciklohexil-2-pirrolidinil-metiI)-2-propargiloxi-3,5-diklór-benzamid 12. vegyület : N-[l-(l '-adamantil)-2-pirrolidinil-metil]-2-metoxi-5-metil-szulfonil-benzamid 13. vegyület : N-[l-(l'-adamantil)-2-pirrolidinil-metil]-2-metoxi-5-szulfamoil-benzamid 14. vegyület : N-[l-(l '-adamantil)-2-pirrolidinil-metil3-2-metoxi-5-etil-szulfonil-benzamid 15. vegyület : N-[l-(l '-adamantil)-2-pirrolidinil-metil3-2-metoxi-4,5-azimido-benzamid 16. vegyület : N-(l-cikloheptil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-5-metil-szulfonil-benzamid
