177902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált heterociklusos benzamidok előállítására
31 177902 32 37. példa N-(l-cikloheptil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-5--metil-szulfonil-benzamid előállítása 500 ml-es, keverővei, visszafolyató hűtővel és hőmérővel felszerelt lombikba 52 g l-cikloheptil-2-amino-metil-pirrolidint és 240 ml vizet teszünk. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, és részletekben hozzáadunk 62,1 g (0,250 mól) 2-metoxi-5-metil-szulfonil-benzoil-kloridot. Az elegy hőmérsékletét az adagolás közben 0 és +5 °C között tartjuk. Ezután a hőmérsékletet emeljük; körülbelül 20 °C-nál exoterm reakció kezdődik és a hőmérséklet 30 °C-ra emelkedik. 1 óra keverés után az összes szilárd anyag feloldódik. A reakciót további 30 percig folytatjuk, majd az oldatot 3S-es aktívszén jelenlétében szűrjük. A szűrletet meglúgosítjuk 20 ml 40%-os nátrium-hidroxid és 80 ml víz elegyével. A csapadék kezdetben gumiszerű, majd kristályosodik. Szűrjük, leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk. 90,5 g anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 112— 114 °C. A bázist kétszer átkristályosítjuk, 225, illetve 200 ml, 30% vizet tartalmazó metanolból. A fehér kristályokat szűrjük, leszívatjuk és szárítószekrényben 40 °C-on szárítjuk. 54 g (53%) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 118 °C. 38. példa N-(l-cikloheptil-metil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-4-amino-5 -metil-szulfamoil-benzamid előállítása 250 ml-es, keverővei, hőmérővel, visszafolyató hűtővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt lombikba 6,5 g 2-metoxi-4-amino-5-metil-szulfamoil-benzoesavat, 75 ml acetont, 14 ml vizet és 3,5 ml 0,726 g/cm3 sűrűségű trietil-amint teszünk. Az oldatot 0 és +5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük és cseppenként hozzáadunk 2,7 g klórhangyasav-etilésztert. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten háromnegyed órát keverjük, és újra 0 °C-ra hűtjük. Cseppenként hozzáadunk 6,8 g 1-cikloheptil-metil-2-amino-metil-pirrolidint; két óra reakcióidő után az elegyet állni hagyjuk. Az oldószereket eltávolítjuk és a szilárd maradékot feloldjuk 50 ml víz és 20 ml 1,18 g/cm3 sűrűségű sósavoldat elegyében. A szuszpenziót ammóniával meglúgosítjuk, háromszor 50 ml metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázist kétszer 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletct csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot feloldjuk 80 ml víz és 20 ml 1,18 g/cm3 sűrűségű sósavoldat elegyében; a hidroklorid kikristályosodik. Szűrjük, leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk. 7 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja körülbelül 230 °C. A terméket átkristályosítjuk 300 ml etanolból, így 4,3 g (35%) cím szerinti benzamid-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 228 GC. 39. példa N-(l-cikloheptil-metil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-4~amino-5-etil-szulfonil-benzamid előállítása 250 ml-es, keverővei, hőmérővel, visszafolyató hűtővel és csepegtető tölcsérrel ellátott lombikba 4,9 g 2- -metoxi-4-amino-5-etil-szulfonil-benzoesavat, 57 ml acetont, 10 ml vizet és 2,6 ml 0,726 g/cm: sűrűségű trietil-amint teszünk. Az oldatot 0 és +5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, és cseppenként hozzáadunk 2,1 g klórhangyasav-etilésztert. A reakcióelegyet háromnegyed órát szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük és cseppenként hozzáadunk 5,3 g l-cikloheptil-metil-2- -amino-metil-pirrolidint, ezután 4 órát keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. Az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot feloldjuk 60 ml víz és 15 ml 1,18 g/cm3 sűrűségű sósavoldat elegyében, majd háromszor 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml vízben, az oldatot gázkorom jelenlétében szűrjük, és a szűrletet meglúgosítjuk körülbelül 7 ml 0,91 g/cm3 sűrűségű ammóniával. Gumiszerű termék válik ki, melyet háromszor 50 ml metilén-kloriddal extrahálunk. A szerves fázist kétszer 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot 100 ml i-propanolból átkristályosítjuk. 4,5 g (52%) 156 °C olvadáspontú cím szerinti terméket kapunk. 40. példa N-(l-ciklopropil-metil-2-pirrolidinil-metil)-2,4--dimetoxi-5-metil-szulfonil-benzamid előállítása a) 2,4-Dimetoxi-5-metil-szulfonil-benzoesav előállítása 6 literes, keverővei, hőmérővel és visszafolyató hűtőfel felszerelt lombikba 930 ml vizet, 208 g nátrium-szulfitot és 277 g nátrium-hidrogén-karbonátot teszünk. Az elegyet 70—80 °C-ra hevítjük, és részletekben hozzáadunk 309 g 2,4-dimetoxi-5-klór-szulfonil-benzoesavat. A sav feloldódásával párhuzamosan nagy mennyiségű szén-dioxid fejlődik. A sav beadagolása háromnegyed órát vesz igénybe. A hevítést további két órát folytatjuk 70—80 °C-on a reakció teljessé tétele érdekében. Az oldat pH-ja körülbelül 7. A reakcióelegyhez 220 ml 30%-os nátrium-hidroxid oldatot, 1120 ml abszolút alkoholt és 470 g metil-jodidot adunk és enyhe refíuxot fenntartva melegítjük. Három és fél óra alatt az elegy súlya 50 g-mal csökken, és pH-ja fenolftaleinre csak igen gyengén lúgos. 50 g metil-jodidot és 110 ml 30%-os nátrium-hidroxidot adunk az elegyhez, és ismét visszafolyatás közben forraljuk. A kezdeti refluxhőmérséklet fokozatosan emelkedik, előbb 65, majd 75 °C-ra. További súlycsökkenés észlelhető, de az oldat lúgos marad. Az elegyet összesen 8 órát hevítjük. Ezután ledesztillálunk 500 ml alkoholt, a maradékot pedig feloldjuk 2 liter vízben. A kapott, enyhén zavaros oldatot faszénen szűrjük. A 2,4-dimetoxi-5-metil-szulfonil-benzoesavat koncentrált sósav adagolásával csapjuk ki, míg az oldat kongóvörös indikátorra savanyú lesz. A csapadékot szűrjük, leszívatjuk, vízzel mossuk és 60 °C-on szárítjuk. 255 g (89%) terméket kapunk. b) 2,4-Dimetoxi-5-metil-szulfonil-benzoil-klorid előállítása Kiindulási anyagként 161 g 2,4-dimetoxi-5-metil-szulfonilbenzoesavat alkalmazunk. 2 literes, visszafolyató hűtővel felszerelt lombikba 590 g tionil-kloridot, 5' 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
