177902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált heterociklusos benzamidok előállítására
33 177902 34 5 csepp dimetil-formamidot és a szerves savnak körülbelül felét tesszük. A kapott szuszpenziót 55 °C-os vízfürdőn melegítjük 5 percig. Ezután hozzáadjuk a szerves sav másik felét és a hevítést 20 percig folytatjuk 60— 65 °C-on, majd háromnegyed órát 70—75 °C-on. Az elegy folyékonnyá válik és sárga színű lesz. A sav fokozatosan oldódik fel, eközben a savklorid kristályosodni kezd. Amikor a reakció befejeződött, a tionil-klorid feleslegét ledesztilláljuk ; az elegyet csökkentett nyomáson súlyállandóságig pároljuk be. 169 g (98%) savkloridot kapunk, mely 200 °C-on olvad bomlás közben. c) N-(l-ciklopropil-metil-2-pirrolidinil-metil)-2,4- -dimetoxi-5-metil-szulfonil-benzamid előállítása 1 literes, keverővei és hőmérővel felszerelt lombikba 74 g l-ciklopropil-metil-2-amino-metil-pirrolidint és 460 ml kloroformot teszünk. Részletekben hozzáadunk 134 g finoman porított 2,4-dimetoxi-5-metil-szulfonil-benzoil-kloridot ; az adagolás alatt a hőmérsékletet 5 és 10 °C között tartjuk, jeges fürdővel való hűtéssel. A savklorid azonnal feloldódik, beadagolása egy órát vesz igénybe. Ezután az elegyet további egy órát keverjük 5 °C-on, majd még egy órát szobahőmérsékleten. A kapott oldatot 1 liter vízzel hígítjuk és ledesztilláljuk a kloroformot. A visszamaradt szuszpenziót szűrjük, a kapott világos színű csapadékot leszívatjuk, mossuk és szárítjuk. 6 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 208—210 °C. Ezután a vizes oldatot meglúgosííjuk fenolftaleinre 20%-os ammónia adagolásával. A bázis kristályosodásának elősegítésére étert is adunk az oldathoz. A terméket szűrjük, leszívatjuk, vízzel mossuk és 45 °C-on szárítjuk. 153 g (81%) anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 190—191 °C. A teljes kitermelés 70%. 41. példa N-(l-ciklooktil-2-pirrolidinil-metil)-2,3-dimetoxi-5--szulfamoil-benzamid előállítása 250 ml-es, keverővei, hőmérővel, visszafolyó hűtővel és csepegtető tölcsérrel ellátott lombikba 13 g 2,3-dimetoxi-5-szulfamoil-benzoesavat, 130 ml acetont, 28 ml vizet és 7 ml 0,726 g/cm3 sűrűségű trietil-amint teszünk. A kapott szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük, majd cseppenként beleöntünk 5,4 g klórhangyasav-etilésztert és szobahőmérsékleten hagyjuk reagálni. Ezután újra 0 °C-ra hűtjük és cseppenként hozzáadunk 13,8 g l-ciklooktil-2- -amino-metil-pirrolidint. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és állni hagyjuk. Az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot feloldjuk 100 ml víz és 20 ml 1,18 g/cm3 sűrűségű sósavoldat elegyében. Az oldatot háromszor 25 ml metilén-kloriddal extraháljuk, így három fázis képződik. A vizes oldatot és a középső fázist meglúgosítjuk 25 ml 0,91 g/cm3 sűrűségű ammóniával. Gumiszerű, lassan kristályosodó termék képződik. A terméket szűrjük, vízzel mossuk és szárítószekrényben °C-on szárítjuk. Ezután átkristályosítjuk 100 ml i-propanolból, szűrjük, kevés i-propanollal mossuk és 50 °C-on szárítjuk. 8,6 g (38%) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 164 °C. 42. példa N-(l-cikloheptil-metil-2-pirrolidinil-metil)-2,3--dimetoxi-5-szulfamoil-benzamid előállítása 250 ml-es, keverővei, hőmérővel, csepegtető tölcsérrel és visszafolyató hűtővel felszerelt lombikba 13 g 2,3- -dimetoxi-5-szulfamoil-benzoesavat, 150 ml acetont, 28 ml vizet és 7 ml 0,726 g/cm3 sűrűségű trietil-amint teszünk. A kapott oldatot 0 és -i-5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, cseppenként hozzáadunk 5,4 g klórhangyasav-etilésztert és a reakcióelegyet háromnegyed órát keverjük szobahőmérsékleten, majd újra 0 °C-ra hűtjük. Ezután cseppenként hozzáadunk 13,7 g 1-cikloheptil-metil-2-amino-metil-pirrolidint, az elegyet 1 órát keverjük szobahőmérsékleten, majd állni hagyjuk. A képződött kristályokat szűrjük, leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítószekrényben 30 °C-on szárítjuk. 22,3 g (98%) anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 180 °C. A terméket 400 ml i-propanolból átkristályosítjuk; 14,3 g (63%) cím szerinti amidot kapunk, melynek olvadáspontja 180 °C. 43. példa N-(l-ciklopropil-metil-3-pirrolidinil)-2-metoxi-5--szulfamoil-benzamid előállítása 1 literes, keverőve], hőmérővel és visszafolyató hűtővel felszerelt lombikba 30 g l-ciklopropil-metil-3-amino-pirrolidint és 300 ml vizet teszünk. Az elegyet 10 °C körüli hőmérsékletre hűtjük és részletekben hozzáadunk 50 g 2-metoxi-5-szulfamoil-benzoil-k1oridot. A kapott szuszpenzió hőmérsékletét körülbelül 20 °C-ra emeljük, majd egy órát 30 °C-on tartjuk. A kapott oldatot faszénen szűrjük, majd a szűrletet 20%-os ammóniával meglúgosítjuk. Gumíszerű csapadék képződik, mely rövidesen kikristályosodik. A kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítószekrényben 50 C°-on szárítjuk. 66 g 142 °C olvadáspontú terméket kapunk. A terméket átkristályosítjuk 400 ml etanolból, így 45 g (64%) cím szerinti anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 150 °C. 44. példa N-(l-ciklohexil-meíil-3-pirrolidinil)-2-metoxi-5- -metil-szulfonii-benzamid előállítása 500 ml-es, keverővei és hőmérővel felszerelt lombikba 36,4 g l-ciklohexif-metíI-3-amino-pírrolidint és 200 ml vizet teszünk. Az oldatot —5 cC-ra hűtjük, majd részletekben hozzáadunk 47,4 g 2-metoxi-5-:netil-szulfonil-benzoil-kloridot. A szuszpenziót ezután 2 órát keverjük 20 cC-on, majd további egy órát 30 C-on. A reakcióelegyet állni hagyjuk, majd erősen megsavanyítjuk 30 ml 1,18 g/cm3 sűrűségű sósavoldat hozzáadásával. A világos színű, oldhatatlan anyagot kiszűrjük az oldatból és a bázist az oldat 60 ml 40%-os nátrium-hidroxiddal való meglúgosításával kicsapjuk, A bázis kezdetben olaj, majd kikristályosodik. A fehér kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk. 57,2 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 152 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
