177902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált heterociklusos benzamidok előállítására
27 177902 28 1000 ml víz elegyére öntjük. A képződő csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk. 278 g (89%) 165 °C olvadáspontú terméket kapunk. ej 2-Metoxi-4-acetamido-5-metil-szuIfinil-benzoesav előállítása 500 ml-es, keverővei, hőmérővel, visszafolyó hűtővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt lombikba 127,5 g 2- -metoxi-4-acetamino-5-metiltio-benzoesavat és 200 ml ecetsavat teszünk. A szuszpenjióhoz cseppenként hozzáadjuk 50 ml 10 M-os hidrogén-peroxid 100 ml ecetsavval készített oldatát. A reakció exoterm; az elegy hőmérsékletét hűtéssel 20 és 30 °C között tartjuk. Az adagolás befejezése után 30 perccel az oldat már teljesen tiszta; további két órát 25—30 °C-on tartjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a viszkózus maradékot feloldjuk 250 ml acetonban. A képződött kristályokat szűrjük, kevés acetonnal mossuk és szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk. 110 g (81%) 196 °C olvadáspontú terméket kapunk. d) N-(l-ciklohexil-2-pirrolidin-metil)-2-metoxi-4- -amino-5-metil-szulfinil-benzamid előállítása 1 literes, keverővei, hőmérővel, visszafolyó hűtővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt lombikba 81,3 g (0,30 mól) 2-metoxi-4-acetamino-5-metil-szulfinil-benzoesavat, 600 ml acetont, 120 ml vizet és 41,7 ml (0,30 mól) 0,726 g/cm3 sűrűségű trietil-amint teszünk. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük és cseppenként hozzáadunk 40,8 g (0,30 mól) klórhangyasav-i-butil-észtert. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet 30 percig keverjük, majd újra 0 °C-ra hűtjük és cseppenként hozzáöntünk 54,6 g (0,30 mól) l-ciklohexil-2-aminometil-pirrolidint. Az elegyet 1 óra hosszat reagáltatjuk keverés közben szobahőmérsékleten, majd állni hagyjuk. Az oldatot szárazra pároljuk, és a kapott pasztát feloldjuk 200 ml 40%-os nátrium-hidroxid oldat és 400 ml víz elegyében. Az oldatot visszafolyatás közben forraljuk 2 óra hosszat, majd az alacsony hőmérsékleten kidesztillált elegy 50 ml-ét visszaöntjük a lombikba. A reakcióelegyet állni hagyjuk, a szuszpenziót négyszer extraháljuk 200 ml metilén-kloriddal. A szerves fázist kétszer mossuk 300 ml 10%-os sósavoldattal, a vizes fázist olajkorom jelenlétében szűrjük és a szűrletet meglúgosítjuk 300 ml 40%-os nátrium-hidroxid oldattal. A szuszpenziót háromszor extraháljuk, 300—300 ml metilén-kloriddal. A szerves fázist vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot szűrjük és szárazra pároljuk; 42,5 g (36%) benzamidot kapunk, mely nem kristályosodik. A terméket 150 ml i-propanolban oldjuk, és forrón hozzáadjuk 22,7 g citromsav x H20 200 ml i-propanollal készített oldatát. A kapott oldatot szárazra pároljuk, a maradékot feloldjuk 500 ml vízben és 3S-es olajkorom jelenlétében szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 50,3 g (29%) terméket kapunk, melynek olvadáspontja körülbelül 125 °C. Az anyag IR és NRM spektruma megfelel a feltételezett szerkezetnek. N-( 1 -ciklopentil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-4--amino-5-etil-szulfinil-benzamid előállítása a ') 2-Metoxi-4-acetamino-5-etil-szulfinil-benzoesav előállítása 1 literes, keverővei, hőmérővel, visszafolyó hűtővel és csepegtető tölcsérrel ellátott lombikba 123,7 g 2-metoxi-4-acetamino-5-etiltio-benzoesavat és 184 ml ecetsavat teszünk. Az oldathoz cseppenként hozzáadjuk 46,5 ml 10 M-os hidrogén-peroxid 103 ml ecetsavval készített oldatát. A reakció exoterm és a hőmérsékletet 30 C° körüli értéken tartjuk. A termék teljesen oldott állapotban van jelen, majd fehér csapadékká alakul. A keverést további egy órát folytatjuk, majd a szuszpenziót 10 °C hőmérsékletre hűtjük. A csapadékot leszívatjuk, ecetsavval mossuk és szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk. 90 g (69%) 199 °C olvadáspontú terméket kapunk. 35. példa b) N-(l -ciklopentil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-4- -amino-5-etil-szulfinil-benzamid előállítása 1 literes, keverővei, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel ellátott lombikba 85,5 g 2-metoxi-4-acetamino-5-etil-szulfinil-benzoesavat, 85 ml vizet, 342 ml acetont és 31 g trietil-amint teszünk. Az elegyet a szilárd részek feloldódásáig keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 32,5 g klórhangyasav-etilésztert; az adagolás alatt az elegy hőmérsékletét 10 °C körül tartjuk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd 5—10 °C hőmérsékletre hűtjük és cseppenként, 1 óra alatt hozzáadunk 50,4 g l-ciklopentil-2-aminometil-pírrolídint. A keverést még két óra hosszat folytatjuk szobahőmérségleten, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 300 ml vízben és a szuszpenzíót egyszer 500 ml majd kétszer 300 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist kétszer mossuk 200 ml vízzel majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot forrón feloldjuk 300 ml vízben, majd 90 ml 40%-os nátrium-hidroxidot adunk hozzá és visszafolyatás közben forraljuk két és fél óra hosszat. Hamar megjelenik egy olajszerű termék. Az elegyet lehűtjük, a szuszpenziót kétszer extraháljuk 250 ml metilén-kloriddal és a szerves oldatot háromszor 200 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 320 ml etil-acetátban, majd a terméket hűtőszekrényben kristályosodni hagyjuk. A kristályokat szűrjük és szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk. 65 g 168 °C olvadáspontú terméket kapunk, melyet átkristályosítunk 200 ml i-propanol és 10 ml víz elegyéből. Az oldatot 24 órát hidegen tartjuk, majd a kristályokat szűrjük és szárítjuk. 33 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 183 °C. A kitermelés 28%. 36. példa N-(l-ciklopentil~2-pirrolidinil-metil)-2,4-dimetoxi-5--etil-szulfonil-benzamíd előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
