177902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált heterociklusos benzamidok előállítására
3 177902 4 Reagáltathatjuk a szabad savat és a szabad amint is kondenzálószer jelenlétében; kondenzálószerként használhatunk szilícium-tetrakloridot, triklór-fenil-szilánt, foszforsavanhidridet, karbodiimidet vagy alkoxi-acetilént. Az (I) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy a (II) általános képletű savat vagy annak valamely említett reaktív származékát egy (IV) általános képletű — ahol a képletben n jelentése a megadott, és a halogén lehet klór, bróm vagy jód — dihaloalkilaminnal reagáltatok, majd a kapott (V) általános képletű vegyületet — ahol R,, R2, R3, R5, R6, n és Hal jelentése a megadott — egy H2N — A — R4 képletű — ahol R4 és A jelentése a megadott — vegyülettel reagáltatjuk. A találmány szerinti előállítási eljárásokat összefoglalva a reakcióvázlaton szemléltetjük. Az amidálási reakció végrehajtható oldószer jelenlétében vagy anélkül. Oldószerként olyan anyagok használhatók, amelyek az amidálási reakció végrehajtása szempontjából közömbösek; ilyenek például az alkoholok, a poliolok, a ketonok, a benzol, a toluol, a dioxán, a kloroform és a dietilénglikol-dimetiléter. Az amint feleslegben alkalmazva ez is szolgálhat oldószerként. Az amidálás alatt előnyös melegíteni a reakcióelegyet, legcélszerűbben a fent említett oldószerek forráspontjára. Ha szükséges, a találmány szerinti módszerrel kapott vegyületet reagáltathatjuk gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal, például sósavval, brómhidrogénsavval, kénsavval, foszforsavval, oxálsawal, ecetsavval, borkősavval, citromsavval vagy metánszulfonsavval, és így előállíthatjuk a savaddíciós sóikat. A találmány szerinti megoldást a következő példákkal kívánjuk szemléltetni anélkül, hogy oltalmi körét a példákra akarnánk korlátozni. 1. példa N-(l-ciklohexil-2-pirrolidinilmetil)-2-metoxi-4-amino--5-klór-benzamid előállítása 3 3 literes, keverő vei, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt lombikba 240 g (0,985 mól) 2-metoxi-4- -acetamino-5-klór-benzoesavat, 960 ml acetont és 99,5 g (0,985 mól) trietilamint teszünk. A sav majdnem teljesen feloldódik. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre hütjük, ekkor a sav trietilamin sója kikristályosodik. A szuszpenzió hőmérsékletét 0 °C és +5 °C között tartjuk és cseppenként hozzáadunk 107 g (0,985 mól) klór-hangyasav-etilésztert. Az adagolás körülbelül 90 percig tart. Ezután az elegyet további 30 percig keverjük, majd hőmérsékletét +10 °C és +15 °C között tartva cseppenként hozzáadunk 188 g l-ciklohexil-2-amino-metil-pirrolidint 1 óra alatt. Az adagolás befejezése után az elegyet még egy fél órán át keverjük +10 °C hőmérsékleten, majd egy további órát szobahőmérsékleten. A bázis kikristályosodik; szűrjük, leszívatjuk és acetonnal. mossuk. A kapott csapadékot azonnal feloldjuk 1 liter vízben a trietilamin-hidroklorid eltávolítása céljából; az elegyet szűrjük, leszívatjuk és vízzel kloridmentesre mossuk, majd a szilárd anyagot 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. 262 g anyagot nyerünk. Az acetonos anyalúgot csökkentett nyomáson súlyállandóságig lepároljuk. A kapott maradék súlya 161 g; a számított súly 139 g. A keletkezett anyag N-(l-ciklohexil-2-pirrolidinilmetil)-2-metoxi-4-acetamino-5-klór-benzamid. 2 literes, visszafolyató hűtővel felszerelt lombikba 790 ml (2x0,985 mól) 2,5 N alkoholos káliumoldatot és 423 g nyers acetilezett bázist teszünk. Az elegyet viszszafolyatás közben forraljuk 2 órán keresztül. Ezután az oldatot aktívszénen szűrjük, majd 6 liter vízzel hígítjuk. A dezacetilezett bázis folyékony formában szabadul fel, egy éjszakát állni hagyjuk, ezalatt kikristályosodik. Szűrjük, leszívatjuk, vízzel mossuk és a levegőn szárítjuk 40 °C hőmérsékleten. 324 g ,terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 115—116 °C. A kapott 324 g bázist feloldjuk 625 ml forró acetonitrilben. A zavaros oldatot forrón szűrjük aktívszénen, majd lehűtjük. A bázis kikristályosodik, szűrjük, leszívatjuk, acetonitrillel mossuk és szárítjuk. 290 g bázist kapunk halványsárga anyag formájában, amelyet másodszor is átkristályosítunk 580 ml acetonitrilben feloldva, majd aktívszénen szűrve. 271 g halványsárga színű terméket kapunk. A 271 g bázist 2,7 liter vízben oldjuk, melyhez a feloldódáshoz szükséges mennyiségű sósavat adunk. Az oldatot aktívszénen szűrjük, majd a bázist 20%-os ammóniaoldattal felszabadítjuk. A folyékony formában felszabadult bázis 24 óra alatt kikristályosodik. A kristályokat szűrjük, leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítószekrényben 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. 256 g anyagot kapunk, amelyet átkristályosítunk, 510 ml acetonitrilből. Az oldatot forrón szűrjük, majd lehűtjük, az átkristályosított bázist szűrjük, leszívatjuk, acetonitrillel mossuk és először szobahőmérsékleten) majd 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. 235 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 123—124 °C. A kitermelés 65%. 2. példa N-(l-ciklopentil-2-pirrolidinilmetil)-2-metoxi-4-klór--5 -etil-szulfobenzamid előállítása aj 2-Metoxi-4-klór-5-klórszulfonil-benzoesav előállítása 6 literes, keverő vei és hőmérővel ellátott háromnyakú lombikba 4 liter klórszulfonsavat teszünk és +15 °C hőmérsékletre hütjük. A klórszulfonsavhoz részletekben, hűtés nélkül 563 g (3,01 mól) 2-metoxi-4-klór-benzoesavat adunk. Az adagolást 20 perc alatt hajtjuk végre, ezalatt az elegy hőmérséklete 50 °C-ra emelkedik; ezután az elegyet 80 °C-ra melegítjük, majd engedjük 40 °C-ra lehűlni. A reakcióelegyet 30 kg jégre öntjük, a kivált csapadékot szűrjük, leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. 764 g, 179 °C-on olvadó, cím szerinti anyagot kapunk ; ez a mennyiség a számítottnak 89%-a. b) 2-Metoxi-4-klór-5-etilszulfonil-benzoesav 10 literes, keverővei, hőmérővel és hűtővel ellátott háromnyakú lombikba 3 liter vizet, 740 g nátriumszulfitot és 535 g nátrium-hidrogén-karbonátot teszünk. Az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
