177902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált heterociklusos benzamidok előállítására
5 177902 6 elegyet 70 °C hőmérsékletre melegítjük és hőmérsékletét 70 és 75 °C között tartva részletekben hozzáadunk 903 g 2-metoxi-4-klór-5-klórszulfonil-benzoesavat. Az elegy hőmérsékletét 3 órán keresztül 75 °C-on tartjuk, majd 25 °C-ra hűtjük, 750 ml etanolt, majd — óvatosan — 950 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. Ezt követően 1,270 g etil-jodidot és 2,250 ml etanolt adunk az elegyhez, majd refluxhőmérsékletre (35 °C) melegítjük, és 17 órán keresztül forraljuk visszafolyatás közben (82 °C). 3 liter alkohol—víz—etil-jodid elegyet csökkentett nyomáson desztillálunk, majd a maradékhoz 3 liter vizet adunk. Az elegy pH-értékét körülbelül 1100 ml 1,18 g/cm3 sűrűségű sósav hozzáadásával 1-re állítjuk, az elegyet 10 °C hőmérsékletre hűtjük, a kivált csapadékot szűrjük, leszívatjuk és 3 liter vízzel mossuk. A terméket feloldjuk 3 liter, 300 g nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó vízben, a kapott elegyet 2 óra hosszat keverjük, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrlethez 100 g növényi szenet adunk, keverjük, majd a szenet kiszűrjük. A szűrletet megsavanyítjuk 300 ml 1,18 g/cm3 sűrűségű sósav hozzáadásával, majd a kivált csapadékot szűrjük, leszívatjuk, többször mossuk vízzel és szárítószekrényben 60 °C hőmérsékleten szárítjuk. 550 g, 180 °C-on olvadó savat kapunk ; ez a mennyiség a számított 62,5%-a. c) 2-Metoxi-4-klór-5-etilszulfonil-benzoilklorid előállítása Keverővei, hőmérővel és hűtővel felszerelt lombikba 139 g 2-metoxi-4-klór-5-etilszulfonil-benzoesavat, 200 ml tionil-kloridot és 0,5 ml dimetilformamidot teszünk. Az elegyet refluxhőmérsékletre hevítjük, állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz 200 ml toluolt adunk, majd a kristályokat toluollal mossuk és vákuumexikátorban szárítjuk. 117 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 115—117 °C. A kitermelés 79%. d) N-(l-ciklopentil-2-pirroIidinilmetil)-2-metoxi-4- -klór-5-etilszulfonil-benzamid 1 literes, keverővei és hőmérővel felszerelt lombikba 54 g (0,32 mól) l-ciklopentil-2-aminometil-pirrolidint és 300 ml metil-etil-ketont teszünk. Az oldatot +10 °C hőmérsékletre hűtjük és részletekben hozzáadunk 89 g (0,30 mól) 2-metoxi-4-klór-5-etilszulfonil-benzoilkloridot. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük szobahőfokon, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. A kristályokat szűrjük, háromszor mossuk 100—100 ml metil-etil-ketonnal, majd szárítószekrényben 60 °C hőmérsékleten szárítjuk. 85 g, 165—170 °C-on olvadó terméket kapunk. A kapott hidrokloridot átkristályosítjuk 400 ml metil-etil-ketonból; e kristályokat szűrjük, kismennyiségű oldószerrel mossuk, majd szárítószekrényben 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. 69 g, cím szerinti terméket kapunk, amely 160 °C-on olvad bomlás közben. A kitermelés 49,5%. 3. példa N-(l-ciklopropiI-metil-2-pirrolidiniImetiI)-2,3--dimetoxi-5-szulfamoil-benzamid előállítása a) 2,3-dimetoxi-5-szulfamoil-benzoilklorid előállítása 2 literes, keverővei, hőmérővel és hűtővel, melyet nátrium-karbonát oldatot tartalmazó, gázmosóhoz kapcsolunk, felszerelt lombikba 419 g (1,6 mól) 2,3-dimetoxi-5-szulfamoil-benzoesavat és 1,351 g (11,35 mól) tionil-kloridot teszünk. Az elegyet visszafolyatás közben forraljuk 1 órán keresztül, majd a tionil-klorid feleslegét csökkentett nyomáson lehajtjuk. A maradékot 1000 ml hexánban feloldjuk, az oldatot szűrjük, kétszer 500—500 ml petroléterrel mossuk és vákuumexikátorban szárítjuk. 424 g, 153 °C-on olvadó, cím szerinti terméket kapunk; ez a mennyiség a számított 94,8%-a. b) N-(l-ciklopropilmetil-2-pirrolidiniImetil)-2,3- -dimetoxi-5-szulfamoil-benzamid előállítása 500 ml-es, keverővei, hőmérővel és hűtővel felszerelt lombikba 20 g (0,13 mól) l-ciklopropilmetil-2-aminometil-pirrolidint és 150 ml metil-etil-ketont teszünk. Az elegy hőmérsékletét 15 és 20 °C között tartva részletekben hozzáadunk 36,3 g (0,13 mól) 2,3-dimetoxi-5-szulfamoil-benzoilkloridot. A kapott pasztaszerű anyagot 170 ml vízzel hígítjuk és 1 órát állni hagyjuk szobahőfokon. Ezután szárazra pároljuk és a maradékot feloldjuk 200 ml vízben, majd ammónia feleslegben való hozzáadásával meglúgosítjuk. A bázis kiválik és lassan kikristályosodik. A kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítószekrényben 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. 50 g, cím szerinti terméket kapunk; a kitermelés 97%. A kapott anyagot háromszor átkristályosítva butilacetátból 26 g (50,5%) terméket kapunk. A kristályokat feloldjuk IN sósavban, az oldatot szűrjük, meglúgosítjuk IN nátriumhidroxiddal és ismét leszűrjük. A kristályokat vízzel kloridionmentesre mossuk és szárítószekrényben 50 °C hőmérsékleten szárítjuk; 24 g cím szerinti terméket kapunk vízoldhatatlan kristályok formájában, amelyek olvadáspontja 136 °C. A kitermelés 46,6%. Analíziseredmények: S (%), számított: 8,06, talált: 8,13. 4. példa N-( 1 -ciklopropilmetilj2-pirrolidinilmetil)-2-metoxi-4--amino-5-etilszulfoniroenzamid előállítása a) 2-metoxi-4-amino-5-etiltio-benzoesav előállítása Hűtővel ellátott lombikba 159 g 2-metoxi-4-amino-5- -merkapto-benzoesavat, 355 ml vizet és 160 ml 30%-os nátrium-hidroxidot teszünk. Az elegyet a szilárd részek feloldódásáig melegítjük, majd hozzáadunk 123 g etilszulfátot. Ezután az elegyet refluxhőmérsékletre melegítjük, hozzáadunk 10 ml 30%-os nátrium-hidroxidot, majd visszafolyatás közben forraljuk 1 órán keresztül. Ezután az elegyet lehűtjük, hozzáadunk 800 ml vizet és leszűrjük. A szűrlethez étert és 100 ml koncentrált sósavat adunk, a kivált csapadékot szűrjük, leszívatjuk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
