177899. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-tienil- és furil- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-származékok előállítására
7 177899 8 hozzá. A kapott oldatot metanol-jégfürdővel 5 °C-ra hűtjük és 19 g (93 mmól) trimetilszulfónium-jodidot adunk hozzá 5 percen belül, 100 ml vízmentes dimetilszulfoxidban. A reakcióelegyet további 5 percig kevertetjük, miután az adagolást befejeztük. 10,4 g (93 mmól) 2-tiofénkarboxaldehid 120 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá mérsékelt sebességgel, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 0—5 °C-on tartjuk. Az elegyet az adagolás befejezése után szobahőmérsékleten tartjuk 1 óráig, majd az elegyet 500 ml jeges vízzel hígítjuk, és négyszer extraháljuk éterrel. Az egyesített extraktumokat telített sóoldattal mossuk, és szárítjuk. A szárítószert eltávolítjuk az oldószerrel együtt, és így 10,1 g nyers 2-epoxietil-tiofént kapunk sárgás folyadék formájában, amelyet vákuumban desztillálunk, és így 8,1 g (69%) világossárga folyadékot kapunk. (Forráspont: 0,15 Hgmm nyomáson 43—45 °C). 11.6 g (64 mmól) homoveratrilamin és 8,1 g (64 mmól) 2-epoxietil-tiofén elegyét keverés közben melegítjük 100 °C-on, argon alatt, egész éjjel. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, és szilikagél oszlopon kromatografáljuk (700 g), és benzol-etilacetát-eleggyel eluáljuk. A kívánt terméket és izomerjét elválasztjuk, etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítva 3,6 g (18,4%) tiszta N-[ ß-hidroxi- ß-(2-tienil)-etil]-homoveratrilamint kapunk (op. : 102 °C). Analízis a C16H21N03S képlet alapján: számított: C=62,51%, H=6,89%, N=4,56%, talált: C=62,36%, H=6,69%, N=4,51%. 3.6 g (11,8 mmól) N-[ ß-hidroxi- ß-(2-tienil)-etil]-homoveratrilamint 36 ml ecetsav és 18 ml koncentrált sósav elegyében oldunk. A kapott oldatot 3 óráig melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, barna maradékot kapunk, amelyet 5%-os nátrium-karbonát-oldatban szuszpendálunk, és etilacetáttal alaposan extrahálunk. Az extraktumokat egyesítjük, egyszer mossuk telített nátrium-karbonátoldattal, és szárítjuk. A szárítószert és az oldószert eltávolítva 3,3 g sűrű olajos maradékot kapunk; termelés 96%. A kapott termék l-(2'-tienil)-7,8-dimetoxi-2,3,4,5- -tetrahidro-lH-3-benzazepin. A fenti módszer az alapeljárás a találmányban foglalt vegyületek előállítására. Ha a fent részletezett eljárásban a 2'-tienil-reagenseket ekvivalens mennyiségű heterociklusos karboxaldehiddel vagy etilepoxiddal helyettesítjük, akkor további termékeket állíthatunk elő. Ezt a vegyületet előállíthatjuk úgy is, ha 8,9 g (40 mmól) l-hidroxi-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint 5 ml tiofénnel kezelünk 45 ml trifluorecetsavban, argonban, szobahőmérsékleten, egész éjjel. Az illékony anyagok ledesztillálása után a kapott maradékot 250 ml 3N sósavban oldjuk. A savas oldatot éterrel alaposan átmossuk, koncentrált ammóniummal meglúgosítjuk, és etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, telített nátrium-karbonátoldattal egyszer mossuk, és vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk. A szárítószert és az oldószert eltávolítva 9,2 g kívánt bázist kapunk 81%-os olajos maradék formájában. Az olajos maradékból egy mintát etiléterben oldunk, és éteres hídrogén-bromidot adunk hozzá. Fehéres csapadékot kapunk. Ezt a csapadékot metanol és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk, és így a tiszta hidrogén-bromidot kapjuk (op.: 215 °C). Analízis a Ci6H18S02S.HBr képlet alapján: számított: C=51,90%, H=5,44%, N=3,78%, talált: C=52,10%, H=5,58%, N=3,65%. 2. példa 3,5 g (12 mmól) l-(2'-tienil)-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint 60 ml metilénkloridban oldunk, amelyet metanol-jégfürdővel —12 °C-ra lehűtöttünk, és 6 ml (62 mmól) bórtribromidot csepegtetünk hozzá. A kapott oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük másfél óra hosszat, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, és barna maradékot kapunk. A maradékot jéggel hűtjük, és lassan metanollal kezeljük. A metanolt szobahőmérsékleten csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot ismét metanollal kezeljük, és csökkentett nyomáson 50 °C-os meleg fürdőn ledesztilláljuk. Ezt a kezelést háromszor megismételjük. Az utolsó maradékot vagy szilikagél oszlopon kromatografáljuk, és kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegyével eluáljuk, vagy vízben oldjuk, és az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a vizes szűrletet liofilizáljuk, és így tiszta l-(2'tienil)-7,8- -dihidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-lH-benzazepin-hidrogénbromid-sót kapunk, op. : 239—240 °C (bomlik), termelés: kb. 70%. Analízis: a C14FI15N02S.HBr képlet alapján: számított: C=49,13%, H -4,71%, N=4,09%, S=9,37%, talált: C=48,91%, H=4,59%, N=4,10%, S=9,10%. A szabad bázist úgy kapjuk, ha a sót minimális menynyiségü vízben feloldjuk, és lassan 5% nátrium-bikarbonát-oldatot adagolunk hozzá, amíg a bázis kiválik. 3. példa 3-Tiofénkarboxaldehidet 3-tenilbromidból állítunk elő (Org. Syn. Coll. IV kötet, 918—919 oldal), míg a 3- -tenilbromidot 3-metil-tiofénből állítjuk elő (Org. Syn. Coll. IV kötet, 921—923. oldal). 11,7 g (0,28 mól) nátrium-hidridet (57%-os ásványi olajos diszperzió, amelyet az olaj eltávolítására hexánnal mostunk) 196 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban, 60—65 °C-on, argonban 2 óra hosszat kevertetünk. Az elegyet 196 ml vízmentes tetrahidrofuránnal hígítjuk, —5 °C-ra lehűtjük és 57,17 g (0,28 mól) trimetilszulfónium-jodidot adunk hozzá 196 ml vízmentes dimetilszulfoxidban, olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne haladja meg a 0 °C-ot. Az adagolás befejezése után az elegyet még egy percig kevertetjük, majd 13,4 g (0,12 mól) 3-tiofénkarboxaldehid 84 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. A metanol-jégfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni másfél óráig szobahőmérsékletre, majd 1 liter jeges vízzel hígítjuk és éterrel alaposan extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. A szárítószert és az oldószert eltávolítjuk, és így 16,5 g nyers 3-epoxietil-tiofént kapunk. Mivel az IR és NMR színképelemzési adatok kielégítőek, az epoxidot további tisztítás nélkül használjuk fel a továbbiakban. 39,8 g (0,22 mól) homoveratrilamin és 24,8 g (0,195 mól) 3-epoxietil-tiofén elegyét 100 °C-on melegítjük kevertetés közben egész éjjel. A reakcióelegyet 5 10 15 20 , 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
