177899. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-tienil- és furil- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-származékok előállítására
9 177899 10 lehűtjük szobahőmérsékletre és 5%-os etilacetát petroléteres oldatával kever tétjük. Az oldatot dekantáljuk, és a kristályokat még kétszer azonos oldószerre'! mossuk. N-[ß-hidroxi-ß-(3'-tienil)-etil]-homoveratrilamint kapunk. Etilacetátból átkristályosítva 21,5 g tiszta terméket kapunk, op.: 113—114 °C, termelés 36%. Analízis a CI6H2iN03S képlet alapján: számított: C=62,51%, H=6,89%, N=4,56%, talált: C=61,87%, H=6,92%, N=4,65%. 9,2 g (30 mmól) N-[ß-hidroxi-ß-(3-tienil)-etil]-homoveratrilamint 92 ml ecetsavban és 46 ml koncentrált sósavban oldunk. Az elegyet 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, és barna maradékot kapunk, amelyet 5%-os karbonát-oldattal kezelünk és etilacetáttal alaposan extrahálunk. A szerves extraktumokat összeöntjük, és kétszer telített nátrium-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szárítószert és az oldószert eltávolítva 8,7 g sűrű olajos maradékot kapunk (termelés 99%). A termék l-(3'-tienil)-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin. A szabad bázisból egy mintát metanolban oldunk és éteres hidrogén-kloridot adunk hozzá, mindaddig, ameddig meg nem savanyodik. Ezt a savas oldatot szárazra pároljuk. A maradékot metanol és etilacetát elegyéből átkristályosítva tiszta hidrokloridsót kapunk, op.: 178 °C. 5,25 g (18 mmól) l-(3'-tienil)-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-lH-benzazepint 90 ml metilén-kloridban oldunk, és metanolos jeges fürdő segítségével —12 °C-ra hűtünk, és 9 ml (93 mmól) bórtribromidot csepegtetünk hozzá. A kapott oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni másfél óráig. Az oldószert ledesztilláljuk, és barna maradékot kapunk, amelyet lehűtünk és óvatosan metanollal kezelünk. A metanolt csökkentett nyomáson bepároljuk, és a kapott maradékot ismét metanollal kezeljük és 50 °C-on ledesztilláljuk. Ezt az eljárást háromszor megismételjük, és így 4,2 g nyers l-(3'-tienil)-7,8-dihidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-lH-benzazepin-hidrobromidot kapunk. A terméket szilikagélen végzett kromatográfiával tovább tisztítjuk, 9: 1 arányú kloroform : metanol-eleggyel eluáljuk, vízben oldjuk, aktív szénnel derítjük és szűrjük. Liofilizálás után a szőriéiből 2,8 g barnás sárga színű amorf port kapunk (op. : 254— 256 °C, bomlik). Analízis a C14H,5N02S.HBr. V4 H20 képlet alapján: számított: C=46,10%, H=5,ll%, N = 3,84%, S_g 73% talált: C=45,84%, H=4,89%, N-3,68%, S=8,39%. 4. példa 181 g (1 mól) homoveratrilamin 1 liter etanollal készített oldatához 117 g (1,1 mól) benzaldehidet adagolunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 percig kevertetjük. 100 g kálium-bórhidrid 500 ml hideg vízzel készített oldatát adjuk lassan hozzá, mialatt az oldatot szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten tartjuk külső hűtéssel. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet még 5 óra hosszat kevertetjük, majd lehűtjük és 6N sósavval megsavanyítjuk. További hűtés 0 °C-ra az N-benzü-homoveratrilamin-hidroklorid-só kiválását eredményezi, amelyet szűréssel elkülönítünk. A nyers terméket etanolból átkristályosítjuk, op. : 204—206 °C. 44 g (0,143 mól) N-benzil-homoveratrilamin-hidroklorid-sót 440 ml száraz dimetil-formamidban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 100 g (0,725 mól) porított vízmentes kálium-karbonátot és 29 g (0,17 mól) bróm-acetaldehid-dimetil-acetált adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával és keverés közben 20—24 óráig argonban melegítjük. A sókat szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és így sötétbarna olajat kapunk. Ezt víz és etilacetát elegyében feloldjuk és a kapott rétegeket elválasztjuk. A vizes réteget etilacetáttal alaposan extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket telített nátrium-karbonát-oldattal egyszer mossuk, szárítjuk, az oldószert bepárlással eltávolítjuk, és így 46 g nyersterméket kapunk (barna szirup, termelés 90%). Kromatográfiával a tiszta N-benzil-N-[ß-(3,4-dimetoxi-fenil)-etif|-aminoacetaldehid-dimetil-acetált 64%-os termeléssel kapjuk. 24 g fenti dimetilacetált 240 ml koncentrált sósav : ecetsav : víz 3:2:1 arányú elegyében oldunk, és egész éjjel szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot 1 liter jeges vízbe öntjük, koncentrált ammónia hozzáadásával pH=8 értékre lúgosítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, egyszer mossuk telített nátrium-karbonát-oldattal, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szárítószert és az oldószert eltávolítva 19,5 g (92%) nyersterméket kapunk. Szilikagéloszlopon végzett kromatografálással tiszta N-benzil-l-hidroxi-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint kapunk 51%-os termeléssel. Az olajos terméket etilacetát és hexán elegyéből kristályosíthatjuk. A „dimetilacetál” fent leírt reakciója általános módszer, amely alkalmazható különböző 1-hidroxi-benzazepin-intermedierek előállítására, kiindulási anyagként különböző szubsztituált N-rövid szénláncú alkil- vagy fenilalkil-homoveratrilaminokat, különösen N-metil-, N-benzil- vagy N-fenetil-homoveratrilaminokat használhatunk. A reakció láthatólag nem megy az N—H-aminokkal. Az N-benzil-vegyületek a leggyakrabban használatosak, mert a védő benzilcsoportot könnyen eltávolíthatjuk a következő módon. 1,1 g tiszta N-benzil-1-hidroxi-benzazepint 50 ml metanolban oldunk, és 220 g butanollal nedvesített 10%-os palládium/aktív szén katalizátort adunk hozzá. Az oldatot 4 óráig hidrogénben 0,27220 atm nyomáson rázzuk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, világossárga szirupot kapunk, amelyet etilacetátból kristályosítunk. Acetonitrilből történő átkristályosítás után tiszta l-hidroxi-7,8- -dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepint kapunk, mint új intermediert (op.: 153—154 °C). 8,9 g (40 mmól) l-hidroxi-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin és 2,5 ml 2-metil-tiofén elegyét 45 ml trifluorecetsavban oldjuk. A reakcióelegyet éjjel szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, és így olajos maradékot kapunk, amelyet 250 ml 3N sósavban oldunk. A savas oldatot alaposan mossuk éterrel, majd koncentrált ammóniával meglúgosítjuk, végül etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, telített nátrium-karbonát-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szárítószert és az oldószert eltávolítva 10,1 g l-(5'-meti!-2'-tienil)-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
