177899. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-tienil- és furil- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-származékok előállítására
5 177899 6 metoxi-l-(5'-metil-2'-tienil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3- -benzazepin-hidroklorid ED15 értéke 2,3 mcg/kg, a 7,8- -dihidroxi-l-(3'-tienil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrobromid ED1S értéke 40, és az 5-metil-2-tienilszármazéké 50. Az ED15 infúzióval beadott kumulatív dózis, amely 15‘%-osan csökkenti a vese vaszkuláris elvérnyomás Hgmm lenállását. (R=--------------------------------------------). véráramlás ml/min A dopaminerg hatás útján kifejtett vese-értágító hatáson kívül bizonyos (I) általános képletű benzazepinszármazékok gyenge diuretikus hatást is mutatnak. Ezt a diuretikus hatást patkányokon mértük. A tesztvegyületet i. p. 10—40 mg/kg dózisok mellett adagoltuk, és 3 órán keresztül óránként mértük a vizelet térfogatát, valamint a nátrium- és káliumion-koncentrációt. A diuretikus hatást kutyán is vizsgálhatjuk szokásos módszerekkel. A 7,8-Dihidroxi-l-(2-tienil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrobromidot foszfát mannitollal kezelt kutyán vizsgáltuk. A vese plazmaáramlás és a nátriurezis jelentős csökkenését alacsony dózisokkal is előidézhetjük már (10 és 20 y.g/kg/min intravénásán). Hasonló eredményeket kapunk, ha 20 mg/kg orális dózist alkalmazunk. Az (I) általános képletű benzazepin-származékok bizonyos Parkinson-kór-ellenes hatást is mutatnak a központi dopaminerg hatás következtében, amelyet úgy mutatunk ki, hogy az Ungerstedt és tsai (Brain Research 24,1970,485—493) által leírt módosított standard állatfarmakológiai teszt-módszert alkalmazzuk. Ez a módszer patkányok gyógyszer által előidézett forgásán alapszik. Ezeknek a patkányoknak a szubsztancia nigrájuk jelentősen megsérült egyoldalúan. Röviden a teszt abból áll, hogy kvantitatív feljegyezzük azoknak a patkányoknak a forgását, amelyekben a nigrocsíkolt dopamin-rendszerben 6-hidroxi-dopaminnal sérülést idézhetünk elő. A bal szubsztancia-nigrában egy egyoldalú agysérülés következtében a bal farokban levő dopamin-receptor a nigrális sejttestek degenerálódása miatt túlérzékennyé válik, és ezek a sérülések elpusztítják a farokban az ingerületátvivő dopaminforrást, de sértetlenül hagyják a faroksejttesteket és ezek dopamin-receptorait. Az ellenoldali forgást előidéző gyógyszerekkel kiváltott receptorok aktiválása az agy sérült részére vonatkoztatva a gyógyszer központi dopaminerg hatásának mértékeként alkalmazható. Olyan gyógyszerek, amelyeket a parkinzonizmus ellen ismerünk, mint klinikailag hatásos szerek, például az L-dopa és az apomorfin, szintén hatásosak ebben a patkány forgási modellben. Ezek a vegyületek közvetlenül aktiválják a dopamin-receptorokat, és a sérült patkány ellenoldali forgását okozzák. A forgáshatást úgy definiáljuk, mint a vegyület azon képességét, amellyel egy kétórás periódus alatt az adagolás után, amely rendszerint intraperitoneálisan történik, 500 ellenoldalú forgást képes előidézni. Azt a dózist, amellyel 2 óra alatt 500 ellenoldali rotációt kapunk, RD500 értéknek nevezzük. Az (I) általános képletű vegyületek képviselőit, például a7,8-dihidroxi-l-(2'-tienil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3- -benzazepin-hidrobromidot, a 3'-tienil- és az 5'-metil-3 '-tienil-származékokat a fent leírt módon patkányon vizsgálva intraperitoneális adagolásnál azt találtuk, hogy 5,5 (ED500) és 5 (aktív), és 1,5 (ED.*») mg/kg hatásértékeket kapunk. Továbbá a patkányforgatási modellben a vegyületek alacsony fokon hányást idéznek elő vagy sztereotipizált viselkedést mutatnak a hatásos dózisok mellett. A találmány szerinti gyógyászati készítmények a szokásos módon dózisegység formájában, az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját, valamint nem-toxikus gyógyászati hordozót tartalmaznak elegendő mennyiségben ahhoz, hogy a kívánt farmakodinamikus hatást kiváltsák állatban vagy emberben. A készítmények előnyösen 25— 500 mg-ig terjedő hatóanyagot tartalmaznak dózisegységenként, de ez a mennyiség a kívánt speciális biológiai hatástól, valamint a páciens állapotától függ. Általában alacsonyabb dózis szüksége? a központi dopamin-receptorok stimulálására, mint a perifériális receptorok stimulálására. A dózisegységeket 1—5 alkalommal adjuk naponta. Az alkalmazott gyógyászati hordozó lehet például szilárd vagy folyékony. Szilárd hordozó lehet például laktóz, fehér agyag, szacharóz, talkum, zselatin, agar vagy pektin, vagy gumiarábikum, magnézium-sztearát, sztearinsav stb. Folyékony hordozóként példaképpen megemlíthetők a szirupok, mogyoróolaj, olívaolaj, víz stb. A hordozókhoz vagy hígítókhoz tartozhat bármely retard hatást előidéző anyag, mint például gliceril-monosztearát vagy gliceril-disztearát önmagában, vagy viasszal együtt. Számos gyógyászati alkalmazási forma használható; így például, ha orális adagoláshoz szilárd hordozót használunk, akkor a készítményt tablettázhatjuk, kemény zselatin kapszulába helyezhetjük, porban vagy pirula formában, vagy pasztilla, vagy gyógycukorka alakjában is használható. A szilárd hordozó mennyisége változó lehet, előnyösen 25 mg—1 g. Ha folyékony hordozót használunk, akkor a gyógyszer kikészítési formája lehet szirup, emulzió, lágy zselatin kapszula, steril injektálható folyadék, például ampulla vagy vizes, vagy vízmentes folyadékszuszpenzió. A gyógyszer-kikészítési formákat a szokásos technikával, például keveréssel, granulálással és sajtolással állíthatjuk elő, a keverés és a hatóanyagok oldása a végtermék előállításához szükséges módon történik. Az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját, valamint gyógyászatilag elfogadható hordozót nem-toxikus mennyiségben tartalmazó gyógyszerkészítményt bármilyen úton beadagolhatjuk, amely alkalmas arra, hogy a hatóanyagot eljuttassa a dopamin-receptorokhoz. Ez az adagolásmód történhet orálisan vagy parenterálisan, előnyösen orálisan. Előnyösen naponta kétszer-háromszor vagy több alkalommal adagoljuk be a készítményt, a napi dózis általában 50 mg-tól 2 g-ig terjed. Minimális mellékhatással vérnyomáscsökkentő, diuretikus vagy Parkinzon-kór-gátló hatást érhetünk el. A találmány részleteit a következő példákkal szemléltetjük. 1. példa 4,84 g nátrium-hidridet (57%-os ásványolajdiszperzió) hexánnal mossuk, hogy az olajat eltávolítsuk, majd 70 ml száraz dimetil-szulfoxidban kevertetjük, és 65— 68 °C-ra melegítjük argonban 1 óra hosszat. Ekkor zöldes színű tiszta oldatot kapunk. A melegítő forrást eltávolítjuk, és 75 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
