177899. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-tienil- és furil- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-származékok előállítására
3 177899 4 beli szabadalmi leírásban, az 1 118 688 számú nagybritanniai szabadalmi leírásban és az 555 831 számú svájci szabadalmi leírásban. Ezek a helyek az előállítás általános módszereit is tartalmazzák. 1-Heteroszubsztituált vegyületeket azonban nem említenek ezek az irodalmak. Szakember számára nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületek díasztereoizomerek formájában lehetnek jelen, amelyeket d vagy 1 optikai izomerekké rezolválhatjuk. Az optikai izomerek rezolválását könynyen elvégezhetjük, ha a sókat vagy a bázis formát, vagy szilárd származékait optikailag aktív savakkal megfelelő oldószerből frakcionáltan kristályosítjuk. A leírás további része valamennyi izomerre vonatkozik; elválasztott formában vagy ezek elegye formájában. Ahol az izomereket elválasztjuk, rendszerint az egyik izomer forma gyógyászati hatása fog dominálni, leginkább a d izomer bizonyul hatásosnak. Azon (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R jelentése hidrogénatom, az a) eljárás értelmében a (III) általános képletű közbenső termékekből állítjuk elő, ahol R jelentése hidrogénatom, Rt és X jelentése a fenti, R2 és R3 I—5 szénatomos alkilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, oly módon, hogy a (III) képletű vegyületet egy reagenssel, például sósavval, kénsavval vagy kénsav és alkalmas oldószer, például trifluorecetsav elegyével polifoszforsavval vagy hasonló dehidratáló szerrel reagáltatjuk, és ily módon a molekulát gyűrűbe zárjuk. Vegyes alkoxi-szubsztituált vegyületeket úgy állíthatunk elő, ha megfelelő heteroaril-etilamint választunk kiindulási anyagként. A cíklizálást legelőnyösebben úgy végezzük, ha dímetoxi-étereket képezünk, majd ezeket az étercsoportokat — előnyösen enyhe hasítószerrel — leválaszthatjuk, hasítószerként például bórtribromidot használva. Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására — ahol R jelentése rövid szénláncú alkil-csoport — a megfelelő benzazepineket — ahol R jelentése hidrogénatom — a szokásos módon, a ciklizálás után etilénoxiddal, egy reakcióképes rövid szénláncú alkilhalogeniddel, például bromiddal vagy kloriddal alkilezhetjük. Olyan termékek előállítására, ahol R2 és R3 jelentése hidrogénatom, a kapott terméket például bórtribromiddal vagy más éterhasító szerrel kezeljük, és így az aktív hidroxi-szubsztituált benzazepinekhez jutunk. A 3-metil-származékok a találmány szerinti eljárásban fontos szerepet játszanak. Olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése metil-csoport, könnyen előállíthatunk 7,8-dimetoxi-szubsztituált benzazepinekből — ahol R jelentése hidrogénatom —, ha az N-helyettesítetlen (I) általános képletű terméket hangyasav/formaldehid-eleggyel reagáltatjuk. A kapott terméket bórtribromiddal kezelve a megfelelő 7,8-dihidroxi-szubsztituált benzazepineket kapjuk. A fontos N-metil-származékok előállításának másik módja a 3-hidrogén-vegyületN-formil-származékká történő alakítása, melyet utána lítium-alumínium-hídriddel reagáltatunk kétlépcsős reakcióban. A fenti a) eljárás (III) általános képletű közbenső termékeit könnyen előállíthatjuk, ha epoxietil-tiofén vagy -furán ekvimoláris mennyiségeit az irodalomból ismert, vagy ismert módon előállítható 3,4-dialkoxi-fenetilaminnal melegítjük önmagában vagy iners szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban. A melegítést előnyösen gőzfürdőn vagy visszafolyatási hőmérsékleten 12—24 óra hosszat végezzük. A kívánt epoxietil-tiofént vagy -furánt könnyen előállíthatjuk, ha a heteroaldehidet nátriumhidriddel és trimetilszulfónium-jodiddal reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket a b) eljárás értelmében előállíthatjuk, ha valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Eszerint a (II) általános képletű l-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint (IV) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, ahol R, Rj, R4 és X jelentése az (I) általános képletnél megadott, R2 és R3 pedig 1— 5 szénatomos alkil-csoport. A szakember számára nyilvánvaló, hogy bizonyos vegyületek, mint például a tiofén, a heterogyűrű melletti helyzetben fog reagálni, hacsak ez a helyzet nem foglalt. így például ezzel a módszerrel könnyen előállíthatok a 2'-tienil-származékok. Hogyha a heterocikluson az egyik a-helyzet foglalt, akkor a reakció vagy a megmaradt a-helyzetben, vagy esetleg a ß-helyzetben megy végbe. A reakciót szobahőmérsékleten végezzük, például 1— 24 óra hosszat. A reakciót legegyszerűbben éjszaka folytatjuk szobahőmérsékleten. Oldószerként bármelyik szerves iners oldószer vagy egy szerves savoldószer feleslege megfelel, amelyben a reagensek oldódnak, ilyen például a trifluorecetsav, metilén-klorid, triklóretilén, kloroform vagy szén-tetraklorid. Jelen lehet legalább 1 ekvivalens savkatalizátor, például trifluorecetsav, kénsav, bórtrifluoréterát stb. Egyes 1-hidroxi- vagy alkoxi-benzazepinek ismertek az irodalomból; lásd például G. Hazebroucq, Compt. Rend. 257, 923 (1963) (C. A. 59, 12759) vagy J. Likforman, Compt. Rend. 268, 2340 (1969) (C. A. 71, 61184). A kiindulási anyagként használt l-hidroxi-7,8-dihidroxi-benzazepin-származékok azonban újak, és a példákban leírt módon állíthatók elő. A találmány szerint előállított aktív dopaminerg vegyületek a perifériás dopamin-receptorok stimulánsára alkalmazhatók, így például növelik a vese véráramlását, és végső soron vérnyomáscsökkentő hatásuk van. Az (I) általános képletű benzazepin-származékok veseértágító hatását érzéstelenített kutyákon mértük. Ebben a farmakológiai tesztben a vizsgált vegyületet progreszszíven növekedő háromszoros infúziós ütemben adagoljuk 0,1 mcg/kg/min—810 mcg/kg/min sebességgel 5 percig az érzéstelenített normális nyomású kutyáknak, és a következő paramétereket mérjük: veseartéria-véráramlás, csípőartéria-véráramlás, artériás vérnyomás, és szívfrekvencia. Az eredményeket a változás, növekedés vagy csökkenés százalékában adjuk meg a csúcsreakció idejében, és a vese-véráramlás (növekedés) és a vese vaszkuláris ellenállás (csökkenés) megközelítőleg 10%-kal kell, hogy nagyobb legyen jelentős hatás elérése céljából. A vese vaszkuláris ellenállására kifejtett hatást a vese véráramlásában vagy artériás vérnyomásban beállt bármilyen változásból ki lehet számolni. A hatásmechanizmus kimutatása céljából a veseértágító hatású vegyületeket megvizsgáljuk bulbokapninnal, amely mint vese-dopamin-receptorok speciális gátlója ismert. Az (I) általános képletű vegyületek egyik képviselőjének, a 7,8- -dihidroxi-l-(2'-tienil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrobromidnak a vizsgálata intravénás infúzióval történt, melynek 30 mcg/kg adagolása esetén a vese vaszkuláris rezisztencia 30%-osan csökkent, a 7,8-di-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
