177897. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-amino-1-deztia-1-oxa-cefám ill cefém-4-karbonsav származékok előállítására
3 177897 4 Az (A) általános képlet keretébe tartozó I általános képletű vegyületek — R1 a fenti jelentésű — a megfelelő II általános képletű oxazolinoazetidinekből állíthatók elő savval történő kezeléssel. Tipikus példák az alkalmazható savra ásványi savak, például sósav, kénsav, foszforsav, szulfonsavak és erős karbonsavak, például metánszulfonsav, toluolszulfonsav, trifluor-metánszulfonsav, trifluor-ecetsav, Lewis-savak, például bór-trifluorid, cink(II)-klorid, ón(IV)-klorid, ón(IV)-bromid, antimon-triklorid, titán-tetraklorid és hasonló savak. A reakció általában 5 perctől 10 óráig terjedő idő alatt fejeződik be, különösen 15 perctől 3 óráig terjedő idő alatt —30 °C-tól +50 °C-ig terjedő hőmérsékleten, különösen 15 °C-tól 30 °C-ig terjedő hőmérsékleten eredményez magas kitermeléssel I általános képletű vegyületeket. Szükség esetén a reakció végezhető keverés közben vagy iners gázban, például nitrogénben, argonban, szén-dioxidban. A reakciót általában valamilyen iners oldószerben végezzük. Tipikus iners oldószerek szénhidrogének, például hexán, ciklohexán, benzol, toluol; halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform, diklór-etán, széntetraklorid, klór-benzol; éterek, például dietil-éter, izobutil-éter, dioxán, tetrahidrofurán; észterek, például etil-acetát, butil-acetát, metil-benzoát; ketonok, például aceton, 2-butanon, ciklohexanon; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid; nitrilek, például acetonitril, benzonitril; és hasonló oldószerek, és ezek elegyek Hidroxilcsoportot tartalmazó oldószerek melléktermékek keletkezése közben reagálnak a II általános képletű kiindulási anyagokkal, szabályozott reakciókörülmények között azonban mégis alkalmazhatók. Ilyen hidroxilcsoportot tartalmazó oldószerekre tipikus példák a következők : víz, alkohol, például metanol, etanol, terc-butanol, benzil-alkoholok, savak, például hangyasav, ecetsav, propionsav és ilyen oldószerek elegye). A II általános képletű oxazolino-azetidin Y szubsztituenséhez kapcsolódó terminális hidroxilcsoport előzetesen védhető egy enyhe reakciókörülmények közt eltávolítható hidroxil-védőcsoporttal, például formil-, tetrahidropiranil- vagy hasonló csoporttal. A reakció során kettőskötés-migráció, nukleofil csoport belépése, elimináció vagy hasonló mellékreakció alkalomadtán végbemegy, de ezek szándékosan felhasználhatók jobb eljárások érdekében, és a jelen találmány során is ez történik. Egy tipikus példában egy rész II általános képletű oxazolino-azetidint oldunk 50—10 rész halogénezett szénhidrogén (például kloroform, diklór-metán) és 0—10 rész éter-típusú oldószer (például dietil-éter, dioxán) elegyében, 0,005—5 mólekvivalens savval (például bór-trifluorid-éteráttal, toluol-szulfonsavval, réz(II)-szulfáttal, cink(II)-kloriddal-, ón(IV)-kloriddal) elegyítjük, és az oldatot 0,5—10 órán át 10—60 °C-on tartjuk. így a megfelelő I általános képletű vegyületet kapjuk körülbelül 50—95%-os kitermeléssel. Az említett kiindulási anyagokat 6-epi-penicillin-l-oxidokból állítjuk elő, például a [B] reakciósorozat szerint — ahol R1, B és X jelentése az előbbivel azonos —, és oxidálószerként például ozmium-tetroxidot és kálium-klorátot, halogénézőszerként például N-brómszukcinimidet, bázisként kalcium-karbonátot használunk. Az említett ciklizáció termékei a S-Iaktám kémiában szokásos különböző szerkezeti módosulatok valamelyikének kialakítására hajlamosak, így megfelelő (A) általános képletű vegyületeket kapunk. Az említett szerkezeti átalakításokat a [C], [D], [E], [F], [G] reakcióvázlatokban tüntetjük fel, ahol A, Y, X, Z, B és E jelentése az előbb megadottakkal azonos, és Y1 jelentése Y-éval azonos, de Y-tól X, Z, B vagy a kettős kötés helyzete eltérő. Olyan (A) általános képletű vegyületek, amelyekben E jelentése hidrogénatom, úgy metoxilezhetők, hogy az A-nitrogén oxidációjával egy imino-vegyületet állítunk elő [az (A) általános képletű vegyülethez hasonló olyan vegyületet, amelyben A és E együttesen egy —N = csoportot alkotnak], majd ezt követően metanoladdícióval olyan (A) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol E jelentése metoxicsoport. Ha az A csoport jelentése amino- vagy amido-csoport, akkor az ilyen (A) általános képletű vegyületet valamilyen N-halogénező reagenssel reagáltatjuk, majd hidrogén-halogenid eliminációnak vetjük alá bázis jelenlétében, így a megfelelő imino-vegyületet kapjuk, és ezt azután metanollal reagáltatva olyan (A) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben E jelentése metoxicsoport. Az N-halogéneződéssel egyidejűleg a molekula más része is halogéneződhet, de a termék a fölöslegesen bevitt halogénatom eltávolításával visszaalakítható. Az eljárásokat a következőkben leírtak valamelyike szerint végezhetjük : 1. Az amint vagy amidot egy N-halogénező reagenssel (például halogénmolekulával, terc-butil-hipoklorittal) reagáltatjuk, majd ezt követően egy alkálifém-metanoláttal (például lítium-metanoláttal, nátrium-metanoláttal, kálium-metanoláttal) vagy alkáli földfém-metanoláttal (például magnézium-, kalcium-, bárium-metanoláttal vagy hasonló bázissal) metanolban. 2. Terc-butil-hipohalogenittel és metanollal végzett reakció bázis és fenil-lítium jelenlétében, szükség esetén valamilyen oldószerben (például tetrahidrofuránban). 3. Terc-butil-hipohalogenittel végzett reakció nátrium-borát jelenlétében metanolban, és a részlegesen keletkező túlhalogénezett termék redukciója cinkkel, foszfittal vagy hasonlóval. 4. Reagáltatás bróm és l,5-diazabiciklo[5.4.0]undec-5-én, foszfor-pentaklorid és piridin, bázis, metanolos bázis és trial kil-szilil-klorid vagy tetraalkil-ammónium-klorid elegyével. Más módszer szerint az olyan (A) általános képletű vegyületeket, amelyekben E jelentése hidrogénatom és A jelentése aminocsoport, egy alkalmas aldehiddel (például benzaldehiddel, p-hidroxi-benzaldehiddel, 3,5- -di-(terc-butil)-4-hidroxi-benzaldehiddel) reagáltatjuk, és a kapott Schiff-bázist imino-vegyületté oxidáljuk, majd metanollal reagáltatjuk, és olyan (A) általános képletű vegyületekké hidrolizáljuk, amelyekben E jelentése metoxicsoport és A jelentése aminocsoport. Egy tipikus példában 1 rész (A) általános képletű amidot oldunk 10—50 rész iners oldószerben (például diklór-metánban, dioxánban, dietil-éterben, dipropil-éterben, tetrahidrofuránban), 2—10 percig 1—5 mólekvivalens N-halogénezőszerrel (például szén-tetrakloridban oldott halogénnel vagy terc-butil-hipoklorittal) kevertetjük —70 °C és —10 °C körüli hőmérsékleten, majd 1—4 ekvivalens fém-metanoláttal (például lítium-metanoláttal, magnézium-metanoláttal) elegyítjük metanolban, és —50—0 °C hőmérsékleten 5—70 percig ke-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
