177897. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-amino-1-deztia-1-oxa-cefám ill cefém-4-karbonsav származékok előállítására
5 177897 6 vertetjük. A reakcióelegyet ecetsavval vagy ásványi savval semlegesítjük, és a terméket valamilyen szerves oldószerben oldjuk. A szokásos feldolgozással 95%-ig terjedő hozammal olyan (A) általános képletű vegyületet kapunk, ahol E jelentése metoxicsoport. A 3-helyzetben exo-metiléncsoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyület könnyen reagál egy XZ addíciós vegyülettel (például halogénmolekulával, persavval, peroxiddal, hipohalogenit sóval, hipohalogenit-észterrel, nehézfém-peroxiddal, így ozmium-tetroxiddal, szulfenil-halogeniddel) valamilyen iners oldószerben (például szénhidrogénben, halogénezett szénhidrogénben, éterben, észterekben vagy hasonló oldószerekben), így olyan (A) általános képletű vegyületekhez jutunk — ahol Y jelentése —CH2 ! —CH—CZ—CH2—X általános képletű csoport, COB amelyben B, X és Z jelentése az előbb megadottakkal azonos. Az addíció simán végrehajtható még —70—0 °C körüli alacsony hőmérsékleten is 5 perctől 10 óráig terjedő idő alatt valamilyen iners oldószerben (különösen halogénezett szénhidrogénekben vagy éter típusú oldószerekben), és a 3-helyzetű exo-metilén kettős kötés addíciós reagensekkel szembeni nagy reakcióképessége folytán 90%-ig terjedő kitermeléssel nyerjük az addíciós terméket. Ha a reagens halogénmolekula, akkor a halogénezés fénybesugárzással vagy katalizátor (például réz, réz(I)-szulfid, réz(I)-klorid, trifenil-foszfin-oxid) hozzáadásával meggyorsítható, ami az addíció magas kitermelésében jelentkezik. Az (A) általános képletű kiindulási vegyületből a Z szubsztituens és egy szomszédos hidrogénatom eltávolításával A2- vagy A3-cefém-vegyületekhez jutunk. A kettős kötést tartalmazó izomerek az eliminációval eltávolított hidrogén elhelyezkedésétől függően keletkeznek, de az izomerek keletkezhetnek a létrejött kettős kötésnek a reakciókörülmények vagy a feldolgozás során végbemenő migrációja eredményeképpen is. Ha Z reakcióképessége eléggé nagy, akkor HZ reagens nélkül is eliminálódik, például magasabb hőmérsékleten tartással. Ha Z jelentése halogénatom (például klóratom, brómatom, jódatom) vagy aciloxicsoport (például ásványi savból levezethető aciloxicsoport, tetszés szerint szubsztituált alkanoiloxi-, karbamoiloxi-, szulfoniloxi-, foszforiloxi-csoport), akkor az eliminációt savmegkötőszer (például alifás amin, aromás amin, aromás bázis; gyenge szerves sav erős bázissal képzett sója; alkálifém-hidroxid, -hidrogén-karbonát, -karbonát, -merkaptid vagy -alkoholát; alkáli földfém-oxid, -hidroxid, -hidrogén-karbonát vagy -karbonát; alumínium-oxid, szilikagél) gyorsítja. Ha Z jelentése hidroxilcsoport, akkor az eliminációt dehidráló reagens (például tionil-halogenid, foszfor-pentoxid, ásványi sav, Lewis-sav, erős karbonsav, alifás vagy aromás szulfonsav, vagy foszfonsav, szervetlen vagy szerves bázis, alumínium-oxid, szilikagél), halogénező reagens (például foszfor-pentahalogenid, foszfor-trihalogenid, foszforil-halogenid, tionil-halogenid, szulfuril-halogenid), acilező reagens (például savanhidrid, savhalogenid, sav-izocianid) vagy hasonló reagens gyorsítja, szükség esetén valamilyen savmegkötőszer (például az említett savmegkötőszerek) jelenlétében. A reakciót —50 °C-tól 100 °C-ig terjedő hőfok-tartományban végezhetjük, keverés közben, valamilyen iners gáz (például nitrogén, argon vagy széndioxid) alatt, valamilyen oldószerben (például az említett szénhidrogénekben, halogénezett szénhidrogénekben, éterekben, észterekben, ketonokban, alkoholokban, szulfoxidokban, nitrilekben, bázisokban; így piridinben vagy kinolinban, savakban, savanhidridekben, így ecetsav- vagy trifluor-ecetsav-anhidridben, vagy hasonló oldószerekben, vagy ezek elegyeiben). Az (I) általános képletű vegyületek a p-laktám kémiában szokásos más szerkezeti módosításokra is hajlamosak (például kettős kötés migráció, a karboxilcsoport szabaddá tétele vagy —COB csoportként történő védése, az A aminocsoport védése vagy szabaddá tétele, X csoport bevitele vagy helyettesítése valamilyen nukleofil reagenssel, X vagy Z átalakítása az előbb megadott jelentésen belül acilezéssel, hidrolízissel, oxidációval vagy redukcióval, és hasonló módosítások). Ha a molekula instabil csoportokat tartalmaz, ezek elkerülhetetlenül károsodnak a reagenstől vagy oldószertől az említett reakció vagy feldolgozás során. így például a 3-exo-metiléncsoportra történő halogénaddíció együtt jár a 7-amid N-halogénezésével; a 7-metoxicsoport bevitele céljából bázis segítségével végzett imino-csoport-kialakítás HZ eliminációt okoz, ha Z halogénatom vagy aciloxi-csoport; és a halogénatom jelentésű X csoport bázikus nukleofil reagenssel történő helyettesítése is HZ eliminációt okoz, ha Z halogénatom. Ezeket tekinthetjük mellékreakcióknak, de ha szándékosan alkalmazunk ilyen mellékreakciókat, akkor hatásosabb szintézis végezhető, mint egyenkénti reakciólépésekkel. Ilyenek tipikus tervezeteit a következőkben a példákban adjuk meg. Ezek szintén a találmány részének tekintendők, mivel a molekulában található egyes részegységek megváltoztatására vonatkoznak. A ciklizálással, metoxilezéssel, addícióval, eliminációval vagy egyéb módosításokkal így előállított I és (A) általános képletű vegyületeket a reakcióelegyből az alkalmazott oldószer, azelreagálatlan anyagok, melléktermékek és hasonló szennyezők bepárlással, extrakcióval, szárítással és hasonló módszerekkel történő eltávolításával, majd kicsapással, kromatografálással, kristályosítással, abszorpcióval vagy hasonló szokásos tisztítási műveletekkel végzett tisztítással különíthetjük el. A 3- vagy 7-helyzetű sztereoizomerek gondos kromatografálással, frakciónál! kristályosítással vagy hasonló szokásos módszerekkel választhatók szét. Ha előnyös, akkora sztereoizomereket szétválasztás nélkül vetjük alá a következő reakciólépésnek. Az I és (A) általános képletű vegyületek kiindulási anyagokként használhatók például ismert antibakteriális hatású 1-detia-l-oxa-cefalosporinok jó hozammal történő előállítására (49 — 133594 és 51 —149295 sz. nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentések) kettős kötés 3-helyzetbe történő bevitelével vagy migrálásával, A szubsztituens valamilyen antibiotikusan előnyös oldallánccal történő helyettesítésével, és/vagy védett —COB karboxilcsoport felszabadításával, szükség esetén antibiotikusan alkalmas X csoportnak az 1-deztia-l-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
