177885. lajstromszámú szabadalom • Eljárás polién makrolidok N-glükozil-származékai N-metil-glükominsóinak előállítására
3 177885 4 A találmány szerinti eljárással előállítható új N-metil-glükaminsók gombaölő hatásának spektruma lényegében azonos a megfelelő polién makrolid antibiotikumok vagy ezek komplexei (például az úgynevezett fungizon, azaz az amfotericin B és a dezoxikólsav-nátriumsó alkotta vízoldható komplex, amely ezen antibiotikum egyetlen vízoldható és a kemoterápiában elterjedten használt formája) spektrumával. Ugyanakkor bizonyos új íiáhv. például a polifungin N-glükozil-származékának N-metil-glükaminsója, a fungizonnal ellentétben hatásosak a Trichomonas vaginalis mikroorganizmussal szemben. Maga a polifungin a Trichomonas vaginalis növekedését 837,7 mcg/ml koncentrációban gátolja, míg a polifungin N-glükozil-származékának N-metil-glükaminsója 268,4 mcg/ml koncentrációban. Sőt, ezek az új sók, például az amfotericin B N-glükozil-származékának N-metil-glükaminsója megnövelt gombaölő hatást mutat a fungizon hatásához képest számos mikroorganizmussal, például a Torula sp., a Geotriebum candidum és a Cryptococcus neoformans mikroorganizmusokkal szemben. Az amfotericin B N-glükozil-származéka N-metil-glükaminsójának és a fungizonnak számos gombafélével szemben in vitro mutatott gombaölő hatását az alábbi I. táblázatban hasonlítjuk jössze. I. táblázat Minimális aktív koncentráció — CE10 [rg/ml-ben Gombaféle Amfotericin B N-glükozil-származéka N-metil-glGkamimója Fungizon Torula sp. 1,66 2,39 Ceotrichum candidum 1,07 1,48 Cryptococcus neoformans 1,25 1,48 Különböző törzseknek, így például a Candida sp. törzsnek különböző az érzékenysége az amfotericin B N-glükozil-származéka N-metil-glükaminsójáraés a fungizonra. Statisztikusan a fungizonra nem érzékeny, vagyis vele szemben ellenálló törzsek száma tapasztalataink szerint jóval nagyobb, mint az említett N-metil-glükaminsóval szemben ellenálló törzseké. Különösen így van ez a Candida albicans ZM, HM és 1/75, a Candida tropicalis JD és 20/75, valamint a Candida krusei TS és 16/75 törzsek esetében, amelyek a fungizonnal szemben ellenállóképesek, ugyanakkor nem az amfotericin B N-glükozil-származéka N-metil-glükaminsójával szemben. > • Candida albicans törzzsel fertőzött egerek kísérleti kemoterápiájával észlelhető antibiotikus, illetve mikróbaelleni aktivitásra jellemző relatív aktivitási indexek jóval kedvezőbbek az alábbi II. táblázat tanúsága szerint a polién makrói idők N-glükozid-származékai N-metil-glükamiosóinak esetében, mint a fungizon esetében. II. táblázat ' o Antibiotikum • 1; % Egerek Dandida albicans okozta fertőzésénél észlelhető relatív aktivitási index fungizon i, í Amfptericin B N-gtyikozil-származéjkának N-metil-glükaminsója 2,35 polif'ijijgin N-glükozílfszármazékának N-metil-glükaminsója 5,08 nisztatif} l^’Slükozil-száiTnazékának N-metil-glükaminsója 2,41 A polién makrolidok N-glükozil-származéka N-metil-glükaminsóinak és összehasonlítási célokból fungizonnal patkányoknak intravénásán való beadásakor megállapítható, hogy az említett sók hatása kedvezőbb a fungizonénál, minthogy jelenlétük a vérszérumban az alábbi III. táblázat tanúsága szerint hosszabb időn át észlelhető, mint a fungizon esetében. III. táblázat Antibiotikum V 6 DL60 dózis beadása után a vérszérumban az antibiotikum észlelhetőségi időtartama percekben kifejezve fungizon 5 amfotericin B N-glükozil-származékának N-metil-glükaminsója 15 polifungin N-glükozil-származékának N-metil-glükaminsója 60 nisztatin N-glükozil-származékának N-metil-glükaminsója 30 A szelektív toxicitási adatok is kedvezőbbek a polién makrolidok N-glükozil-származékai N-metil-glükaminsóinak esetében, mint a fungizon megfelelő adatai. ek50 eh50 Az------és-------szelektív toxicitási indexek — amedk50 dk50 lyek az antibiotikumnak az emberi vér eritrocitáiból a káliumionok 50%-ának eltávolítását okozó minimális koncentrációja (EK50), illetve az antibiotikumnak az eritrociták 50%-os hemolízisét okozó minimális koncentrációja (EHS0) és az antibiotikumnak Saccharomyces cerevisiae sejtekből a káliumionok 50%-ának eltávolítását okozó minimális koncentrációja (DKJ0) arányát illusztrálják — az alábbi IV. táblázatban vannak összehasonlítva. IV. táblázat Szelektív toxicitási index Antibiotikum EKS0 DK„ EHt, DK„ fungizon 1,09 1,4—2,9 amfotericin B N-glükozil-származékának N-metil-glükaminsója 1,37 24 polifungin N-glükozil-származékának N-metil-glükaminsója 11,4 31 nisztatin N-glükozil-származékának N-metil-glükaminsója 17,3 45 Egereknek intravénásán beadva a polién makrolidok N-glükozil-származékai N-metil-glükaminsóinak akut toxicitása (DL50) kisebb, mint a fungizoné, miként ez az alábbi V. táblázatból is kitűnik. V. táblázat Antibiotikum Egereken intravénás beadással mért DLea mg/testsúlykg-ban fungizon 7,4—9,3 amfotericin B N-glükozil-származékának N-metil-glükaminsója 12,1—14,3 polifungin N-glükozil-származékának N-metil-glükaminsója 13,8—16,4 nisztatin N-glükozil-származékának N-metil-glükaminsója 19 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
