177883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[4-(2-furoil)-piperazin-1-il]-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolin előállítására
11 177883 12 4. példa 2-klór-4-ftálimido-6,7-dimetoxi-kinazol in Egy 100 ml-es háromnyakú gömblombikba, amely hőmérővel, keverővei és szárltócsővel van felszerelve, beviszünk 50 ml N,N-dimetil-formamidot, 1,47 g (0,010 mól) ftálimidet és 0,48 g (0,010 mól) 50 tf/tf%-os nátrium-hidridet. Az elegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, és ekkor átlátszó oldatot kapunk. Ehhez az oldathoz ezután hozzáadunk 2,59 g (0,010 mól) 2,4- diklór-6,7-dimetoxi-kinazolint, majd a keletkező elegyet 5 óra hosszat 100 C°-on melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 150 ml vizet adunk hozzá, és a kivált terméket szűréssel elkülönítjük, majd vákuumban szárítjuk. Ily módon 3,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op. 255 C°. A szerkezetet NMR és tömegspektrográfiás úton valószínűsítjük. Kitermelés 84%. 5. példa 2-[4-(2-furoil)-piperazin-l-il]-4-ftálimido-6,7--dimetoxi-kinazolin Egy 35 ml-es egynyakú gömblombikba, amely viszszafolyató hűtővel és szárítócsővel van ellátva, beviszünk 1,0 g (0,0027 mól) 2-klór-4-ftálimido-6,7-dimetoxi-kinazolint, 10 ml izoamilalkoholt és 0,550 g (0,003 mól) l-(2-furoil)-piperazin-oldatot. A keletkező oldatot 4 óra hosszat 130 C°-on melegítjük, és utána szobahőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyhez 35 ml hexánt adunk, és a kivált terméket szűréssel elkülönítjük és szárítjuk. Ily módon 0,70 g (47%) mennyiségben a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk. A tisztított szabad bázist egy 5 cm x 30 cm-es, szilikagéllel töltött oszlopon kapjuk, eluálásra 90: 10 arányú etilacetát/dietilamin-elegyet használunk. A tisztított termék 305 C°-on olvad. Abban az esetben, ha az izoamilalkohol helyett az alább felsorolt oldószereket alkalmazzuk, a megadott hőmérsékleten és reakcióidéig dolgozunk, szintén a cím szerinti vegyületet kapjuk. Oldószer Reakció-hőmérséklet C° Reakcióidő óra izobutanol 50 48 1,2-dimetoxietán 80 30 dietilénglikolmonoetiléter 200 1 6. példa 95 mg (0,185 mmól) 2-[4-(2-furoil)-piperazin-1 -il]-4- -ftálimido-6,7-dimetoxi-kinazolin 2,0 ml tömény hidrogén-kloriddal készített oldatát 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 4,0 ml kloroformot adunk az oldathoz, és azelegypH-ját nátrium-karbonát-oldattal 10-re állítjuk be. A kloroformos réteget elkülönítjük és szárazra pároljuk. Ily módon 55 mg (77,6%) 2-{4-(2- -furoil)-piperazin-l -iI]-4-amino-6,7 -dimetoxi-kiraazölint kapunk. Op. 270 C°. « A szerkezetet egy megbízható minta infravörös spektrumának összehasonlításával és vékonyréteg-kromatográfiásan szilikagélen 95 : 5 arányú etilacetát/dietilamin oldószer-rendszer alkalmazása mellett valószínűsítjük. 7. példa 5,14 g (0,01 mól) 2-[4-(2-furoil)-piperazin-l-il]-4-ftálimido-6,7-dimetoxi-kinazolin 200 ml izoamilalkohollal készített szuszpenzióját oldat képződéséig melegítjük, majd hozzáadunk 0,55 g (0,011 mól) hidrazinhidrátot. A keletkező oldatot 18 óra hosszat 20 C°-on tároljuk és utána csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml 0,5 n hidrogén-klorid-oldattal kezeljük, és 2 óra hosszat állni hagyjuk 4 C°-on. Ezután az oldatot szűrjük a kivált ftálhidrazid elkülönítése végett. A szűrletet nátrium-hidroxid-oldattal 10-es pH-ra lúgosítjuk, kloroformmal extraháljuk, és a kivonatot szárazra pároljuk. Ily módon 2-[4-(2-furoil)-piperazín-l-il]-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolint kapunk. 8. példa 4-benzoilamino-2-klór-6,7-dimetoxi-kinazolin Egy 100 ml-es háromnyakű gömblombikba, amely visszafolyató hűtővel, hőmérővel és szárítócsővel van felszerelve, beviszünk 32 ml száraz tetrahidrofuránt, 10ml száraz N,N-dimetil-formamidot,6,48 g (0,025 mól) 2,4-diklór-6,7-dimetoxi-kinazolint [Curd és mtsai eljárása szerint előállítva, J. Chem. Soc., 1759 (1948)], 3,03 g (0,025 mól) benzamidot és 2,4 g (0,050 mól) 50%-os (tf/tf) nátrium-hidridet. A nátrium-hidridet utoljára visszük be a lombikba. A keletkező elegyet 24 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, utána szobahőmérsékletre hűtjük, és a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd tetrahidrofuránnal mossuk. Ily módon 6,0 g (66%) mennyiségben a címszerinti vegyület nátriumsóját kapjuk. Op. 315 C°. 1,0 g ily módon előállított nátriumsót 20 ml vízben szuszpendálunk, a szuszpenzió pH-ját 2 n hidrogénklorid-oldattal 3—4 értékre állítjuk be, és 15 percig keverjük 20—25 C°-on. Azután az elegyet szűrjük, a kapott csapadékot éjszakán át szárítjuk. Ily módon 0,67 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op. 235—240 C°. Izoamilalkoholból való átkristályosítás után az olvadáspont 236—238 C°. A tömegspektrum csúcsokat mutat M/e 342 és 344-nél. 9. példa 4-acetilamino-2-klór-6,7-dimetoxi-kinazolin Egy 100 ml-es reakcióedénybe beviszünk 6,48 g (0,025 mól) 2,4-diklór-6,7-dimetoxi-kinazolint, 1,5 g (0,025 mól) acetamidot, 32 ml száraz N,N-dimetil-formamidot és 2,4 g (0,050 mól) 50%-os nátrium-hidridet. Az elegyet 40 C°-ra melegítjük, ekkor exoterm reakció indul meg, és a hőmérséklet gyorsan 120 C°-ra emelkedik, miközben jelentős mennyiségű hab képződik. Az exoterm időszak alatt a reakcióelegy előbb bíborszínűre, majd pirosra változik. Ezután a reakcióelegyet 90 C°-ra lehűtjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 óra hosszat. Az elegyet ezt követően szobahőmérsékletre hűtjük, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
