177883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[4-(2-furoil)-piperazin-1-il]-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolin előállítására
13 177883 14 150 ml vízbe öntjük, 100—100 ml kloroformmal kétszer mossuk, és a vizes fázis pH-ját tömény hidrogénkloridoldattal 2-re állítjuk be. A képződött csapadékot szűrőn összegyűjtjük és szárítjuk, ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk 86%-os kitermeléssel. Op. 275 C°. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatnál szilikagélen, 95: 5 arányú etilacetát/dietilamin eluálószerrel csupán egy foltot kapunk. A tömegspektrum molekulaiont mutat M/e 281-nél. 10. példa 4-etoxikarbonilamino-2-klór-6,7-dimetoxi-kinazolin Egy 100 ml-es reakcióedénybe, amely hőmérővel, visszafolyató hűtővel és szárítócsővel van felszerelve, beviszünk 6,48 g (0,025 mól) 2,4-diklór-6,7-dimetoxi-kinazolint, 32 ml tetrahidrofuránt, 2,32 g (0,025 mól) etilkarbamátot és 2,4 g (0,050 mól) 50%-os nátrium-hidridet. A reakcióelegyet 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, és utána lassú ütemben 70 ml metanolt adunk hozzá, majd a keletkező elegyet 60 C°-ra melegítjük és melegen szűrjük. A szűrletet sűrű iszappá betöményítjük, szűrőn felfogjuk, és 5 ml kloroformmal mossuk, ily módon 5,4 g (70%) cím szerinti vegyületet kapunk. A termék (2: 3 arányú) tetrahidrofurán-hexánelegyből való átkristályosítás után 212 C°-on olvad. Analízis Ci3H14N304C1 képletre: Számított: C 50,09; H 4,53; N 13,48% Talált : C 49,95 ; H 4,46 ; N 13,54% 11. példa 2-[4-(2-furoil)-piperazin-l-il]-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolin-hidroklorid Egy 50 ml-es edénybe, amely keverővei, visszafolyató hűtővel és szárítócsővel van felszerelve, beviszünk 160 mg (0,66 mmól) 4-benzoilamino-2-klór-6,7-dimetoxi-kinazolint, amelyet a 8. példában leírt módon készítünk, 244,2 mg (1,32 mmól) l-(2-furoil)-piperazint és 4 ml izoamilalkoholt. A keletkező elegyet 4 óra hosszat 100 C°-on melegítjük, és utána szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. Ily módon 60 mg nyersterméket kapunk. A terméket 2-[4-(2-furoil)-piperazin-l-il]-4-amino-6,7- -dimetoxi-kinazolin-hidrokloridként azonosítjuk szilikagélen vékonyréteg-kromatográfiás úton, eluálásra 90:10 arányú etilacetát/dietilamin-elegyet használunk. A nyersterméket egy 1,24 cmx20 cm méretű szilikagéloszlopon tisztítjuk, az eluálást 100: 100 : 20 : 5 térfogatarányú benzol/aceton/hangyasav/víz-eleggyel végezzük, így 35 mg terméket kapunk. Op. 275 C°. A fenti módszert megismételjük, de izoamilalkohol helyett az alábbiakban táblázatosán összefoglalt oldószereket alkalmazzuk, ugyancsak megadjuk a reakcióhőmérsékleteket és a reakcióidőket is. Oldószer Reakcióhőmérséklet C° Reakcióidő óra 2-butanol 50 50 2-metoxi-etanol 80 18 2-metil-2-pentanol 130 2 dietilénglikol 200 0,25 2-[4-(2-f uroil)-piperazin-1 -il]-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolin 5 2,0 g (0,0064 mól) 4-etoxikarbonilamino-2-klór-6,7- -dimetil-kinazolint és 23 ml izoamilalkoholt beviszünk együtt egy reakcióedénybe, majd 2,54 g (0,014 mól) l-(2-furoil)-piperazin 18 ml izoamilalkohollal készített 10 oldatát adjuk az elegyhez és az egészet 4 óra hosszat 130 C°-on melegítjük. A kicsapódott szilárd anyagot szfirőtölcséren felfogjuk, izoamilalkohollal mossuk és utána 100 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal keverjük. Ezt követően egyenlő térfogatú kloroformot 15 adunk az elegyhez. és az egészet 15 percig keverjük. A szerves réteget elkülönítjük, körülbelül 25 ml-re betöményítjük és 50 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá. Aszilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, és oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk (2,5 cmx45 cm), az 20 eluálást először etilacetáttal, utána pedig metanollal végezzük. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml kloroformban felvesszük, és a zavarosodási pont eléréséig hexánt adunk hozzá. Az elegyet 15 percig keverjük, 25 és a kivált kristályos anyagot szűréssel elkülönítjük. Op. 265 C°. Kitermelés 900 mg (37%). . Abban az esetben, ha a fenti reakciót 80 C°-on 18 órán át megismételjük, lényegében ugyanezt az eredményt kapjuk. 30 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás 2-[4-(2-furoil)-piperazin-l-il]-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolin, valamint e vegyület hidroklo- 35 rid- vagy hidrobromid-savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 1 mól (II) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése klór- vagy brómatom, R3 hidrogénatom és R4 jelentése —CH2C6H5, —COC6H5, —COOC,H5 vagy —COCH3 képletű csoport, vagy R3 40 és R4 azzal a nitrogénatómmal, amelyhez kapcsolódik, egy ftálimido-csoportot alkot, 1—2 mól (III) képletű vegyülettel valamely, a reakcióval szemben közömbös oldószerben, 50 C° és 200 C° közötti hőmérsékleten reagáltatunk, és adott esetben a kapott (IV) általános kép- 45 letű vegyületet, ahol R4 —CH2C6H5 képletű csoport vagy R3 és R4 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, ftálimido-csoportot alkot, tovább hidrolizáljuk, hidrazinnal hasítjuk vagy hidrogénezzük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód- 50 ja, azzal jellemezve, hogy a reakciót 80 C° és 130 C° közötti hőmérsékleten végezzük. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy abban az esetben, ha a (II) általános képletű vegyületben R4 egy —CH2C6H5 képletű 55 csoport, X jelentése a fenti és R3 hidrogénatom, a (II) általános képletű és (III) képletű vegyületet mólegyenértéknyi mennyiségben reagáltatjuk egymással, és a képződő (IV) általános képletű közbenső terméket, ahol R3 és R4 jelentése a fenti, katalitikusán hidrogenolizáljuk. 50 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a katalitikus hidrogenolízist palládium-katalizátor jelenlétében végezzük. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy abban az esetben, ha a (II) ál- 55 talános képletű vegyületben R3 és R4 azzal a nitrogén12. példa 7
