177883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[4-(2-furoil)-piperazin-1-il]-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolin előállítására
5 177883 6 ges a reakció sikeréhez és bármelyik reakciópartner lehet feleslegben jelen. A (IV) általános képletű közbenső vegyülét kényelmesen elkülöníthető hidrokloridsó vagy hidrobromidsó alakjában, amelyek mindegyike rendszerint oldhatatlan az oldószerben, ezért szűrés és mosás után tisztán kapható. Más módszer szerint az említett sókat a reakcióelegy feldolgozása során valamely lúgos reagenssel, például nátrium-hidroxiddal, káliumhidroxiddal, kálium-karbonáttal vagy nátrium-metoxiddal kezelhetjük, ezt követően a szabad bázist valamely vízzel nem elegyedő oldószerrel, például kloroformmal, diklórmetánnal vagy benzollal extraháljuk, és a kivonatot szárazra pároljuk. Kívánt esetben akár a (IV) képletű vegyületet, akár a sót tovább tisztíthatjuk szokásos módszerekkel, így kristályosítással vagy oszlopkromatpgráfiás úton. Ezek a vegyületek azonban a legtöbb esetben elég tiszták ahhoz, hogy további tisztítás nélkül felhasználhatók legyenek a végtermék előállítására. Ahogy már említettük, a (IV) általános képletű vegyületet vagy ennek hidrokloridsóját továbbreagáltatjuk az R3 és R4 csoportoknak, a 4-amino-szubsztituens N atomjával történő eltávolítása érdekében, és így a végtermékhez jutunk. Abban az esetben, ha olyan (IV) képletű vegyületet használunk, amelyben R3 hidrogénatom és R4 —CH2C6H5 képletű csoport, akkor az R4 csoportot katalitikus hidrogenolízissel távolítjuk el. Az itt használt „katalitikus hidrogenolízis” megjelölés jól ismert a szakterületen a hidrogénező eljárások között, amelyet a későbbiekben példákon is bemutatunk. A katalitikus hidrogenolízist a szakterületen számos jól ismert módszerrel végezhetjük. Ilyen átalakítási reakciókat Augustine a „Catalytic Hydrogenation” című könyvében ír le (Marcel Decker, New York, 1965, 139—142. oldal). Egy különösen megfelelő módszer abban áll, hogy a (IV) általános képletnek megfelelő olyan vegyületet, ahol R3 hidrogénatom és R4 —CH2C6H5 képletű csoport, hidrogénnel érintkeztetjük valamely, a reakcióval szemben közömbös oldószerben, megfelelő katalizátor jelenlétében, megfelelő hőmérsékleten és nyomáson a hidrogenolízis befejeződéséig. Ezután a végterméket hagyományos módszerekkel kinyerjük, ideszámítva a katalizátor eltávolítását is az oldószeres közegből. Az itt használt „reakcióval szemben közömbös oldószer” megjelölés olyan oldószerre vagy valamely megfelelő szuszpendáló szerre vonatkozik, amely a hidrogenolízis körülményei között stabil, és nem rontja a katalizátor hatásosságát vagy nem lép reakcióba sem a reakcióban részt vevő anyagokkal, sem pedig a termékkel. Poláros szerves oldószerek általában alkalmasak erre a célra, ilyenek a rövid szénláncú alkanolok, így a metanol, etanol és a butanol, ciklusos és egyenes láncú vízoldható éterek, így a dioxán, tetrahidrofurán, dietilénglikol-monometiléter, 2-etoxietanol, rövid szénláncú alkánsavak, így az ecetsav vagy a propíonsav, vizes közegek, ideszámítva az előző oldószereket is és a híg, vizes hidrogén-klorid-oldat. Ezek és más oldószerek általában ismertek a hidrogénezési folyamatoknál, és így nincs döntő szerepük. A hőmérsékletnek itt sincs jelentősebb szerepe, mint más ismert hidrogenolízises reakcióknál. így 0 C°-tól 100 C°-ig terjedő hőmérsékletek alkalmazásával jó eredményeket kapunk. Az előnyös reakció-hőmérséklet ennél a hidrogenolízisnél 10 C° és 60 C° közötti hőmérséklettartományban van, és különösen a szobahőmérséklet megfelelő erre a célra. Alacsony, így 0 C° alatti hőmérsékleteken a reakció rendkívül lassú, míg 100 C° felett a kiindulási anyag bomlása következhet be. Magasabb hőmérséklet növeli a reakciósebességet, a reakció általában 1—24 óra alatt teljessé válik. A kívánt végtermék előállításánál alkalmazásra kerülő katalizátorok a hidrogenolízisnél a platina, palládium, rénium, ródium és a ruténium, hordozóra felvive vagy anélkül, valamint e fémek katalitikus hatású vegyületei, így ezek oxidjai és kloridjai. Alkalmas katalizátorhordozók például a szén, a szilíciumoxid és a bárium-szulfát. Különösen hatásos és gazdaságos katalizátor a palládium, ezért előnyben részesül. A katalizátort rendszerint 10 súly% és 100 súly% közötti mennyiségben alkalmazzuk a kiindulási anyagként számító (IV) általános képletű vegyületre számítva. A hidrogenolízisnél alkalmazott nyomásnak nincs döntő szerepe, például kielégítő eredményeket kapunk légköritől egészen 100 atmoszféráig terjedő nyomáson. Abban az esetben, ha olyan (IV) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R3 és R4 azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik, ftálimido-csoportot alkot, a (IV) általános képletű vegyületeket hidrolizáljuk vagy hidrazinnal kezeljük a kívánt végtermék előállítása érdekében. A hidrolízist alkalikus közegben, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, vagy savas közegben, például megfelelő savas kezeléssel valósítjuk meg. Alkalmas savak erre a célra a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, hidrogén-jodid, diklórecetsav és a trifluorecetsav. A (IV) általános képletű ftálimido-vegyületeket elsősorban hidrokloriddal, hidrobromiddal, kénsavval vagy foszforsavval hidrolizáljuk. A hidrolízist e savak egyikével 0 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen 25 C° és 50 CD között hajtjuk végre. A hidrolízis 0 C° alatti hőmérsékleten rendkívül lassú, míg 100 C° feletti hidrolízisnél a termék bomlása következik be. A mólarány a fenti savak és a (IV) általános képletű vegyületek között tág határok között változhat, így 1: 1 és 200: 1 közötti mólarányok esetén kielégítő eredményeket kapunk. A hidrolízis lényegében teljes lejátszódásához szükséges idő a reakció-hőmérsékletnek megfelelően alakul, így 100 C° -on rendszerint már néhány perc alatt végbemegy a hidrolízis, míg 0 C°-on 24 óra szükséges a hidrolízis teljessé válásához. A hidrolízis vizes közegben vagy vizes-szerves oldószeres közegben végezhető. Ez utóbbi esetben vízzel nem elegyedő szerves oldószert alkalmazunk, ilyen oldószerek például a kloroform, metiléndiklorid, benzol vagy a toluol. A hidrolízis befejezése — amit könnyen megállapíthatunk vékonyréteg-kromatográfiás méréssel szilikagélen, amelynek során 95: 5 arányú etilacetát/dietilamin oldószer-rendszert alkalmazunk — után a kívánt végterméket a hidrolízisnél használt sav sójaként különíthetjük el, egyébként a szakterületen jól ismert módszerekkel. Rendszerint azonban sokkal kényelmesebben úgy járunk el, hogy a reakcióelegy pH-ját lúgos tartományba eső értékre beállítjuk, például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal vagy nátrium-karbonáttal, & ezt követően a végterméket szabad bázis alakjában extrahálással kinyerjük. Erre a célra a hidrolízisnél használt szerves oldószerek valamelyikét alkalmazzuk. A terméket ezután az oldószer lepárlása után könnyen elkülöníthetjük. Ahogy már említettük, az olyan (IV) általános képle-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
