177883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[4-(2-furoil)-piperazin-1-il]-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolin előállítására
7 177883 8 tű közbenső vegyületeket, ahol R3 és R4 azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik, ftálimido-csoportot alkot, továbbreagáltathatjuk hidrazinnal, és így is a végtermékhez jutunk. A hidrazinnak arra való felhasználása, hogy eltávolítsuk a ftaloil-csoportot, ismert a szakterületen és például Boissannas [Advances in Org. Chem., 3, 179—183 (1963)] és Sheehan és mtsai. [Jour. Amer. Chem. Soc., 76,6329 (1954)] írták le. Azt találtuk, hogy egy előbb említett, ftálimido-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű közbenső termék szintén a kívánt végterméket adja. A reakciót valamely, a reakcióval szemben közömbös szerves oldószerben végezzük. Ennél a reakciónál használható szerves oldószerek például a rövid szénláncú alkanolok, így az etanol, propanol, izopropanol, butanol és izoamilalkohol; N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, dimetilszulfoxid, dietilénglikol-dimetiléter és a dietilénglikol-monoetiléter. Az alkalmazott hidrazin lényegében a tiszta hidrazin vagy valamely hidrazin-származék, így a hidrazinhidrát, hidrazinhidroklorid vagy a hidrazin-szulfát lehet. Abban az esetben, ha addíciós sókat használunk, a hidrazint in situ fejlesztjük megfelelő bázis hozzáadásával a sav semlegesítése érdekében. Megfelelő bázisok, például a nátrium-metoxid, kálium-karbonát, trietilamin, trietanolamin és a nátrium-hidroxid. Jóllehet egészen öt moláris feleslegig terjedő mennyiségben használható a hidrazin egy mól (IV) általános képletű közbenső vegyületre számítva, mégis előnyös, ha egyenértéknyi mennyiségű hidrazint alkalmazunk, mert így a lehetséges mellékreakciók esélyét a legkisebbre csökkentjük, továbbá gazdaságossági okok végett. A hidrazinnal való reakciót 0 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten folytatjuk le, különösen előnyös azonban a 20 C°-tól 50 C°-ig terjedő hőmérséklet-tartomány. 100 C° feletti hőmérsékleteknél nem kívánt mellékreakciók mennek végbe, míg 0 C° alatti hőmérsékleten a reakciósebesség rendkívül kicsi. A reakció teljes lejátszódásához szükséges idő természetesen változik a hőmérséklettől, a reakcióban részt vevő anyagoktól és az oldószertől függően. A hidrazinnal való reakció a végtermék előállításánál, a reakció lényegében teljes befejezéséig, rendszerint 1—48 órát vesz igénybe. Hidrazinnak a ftálimido-vegyületekkel való reakciójánál ciklusos hidrazin-melléktermékek is keletkeznek, így ftaloilhidrazin keletkezik ftálimido-közbenső termékek alkalmazása esetén. A reakcióelegy megszabadítható a ciklusos hidrazin-melléktermékektől, és a kívánt végtermék a szakterületen jól ismert módon elkülöníthető. Egyik módszer szerint az elkülönítést úgy végezzük, hogy az elegyet szárazra pároljuk vákuumban, a maradékot hígított erős ásványi savval, így hidrogén-kloriddal vagy kénsavval trituráljuk, amelyben a ftálhidrazin rendszerint nehezen oldódik, az elegyet szűrjük, a szűrletet lúgos pH-ra állítjuk, és a kívánt terméket extrahálással vagy szűréssel elkülönítjük. Abban az esetben, ha olyan (II) általános képletű vegyületet, amelyben R3 hidrogénatom, R4 egy —COC6H5, —COOQH5 vagy —COCH5 csoport, egy (III) képletű piperazinnal reagáltatunk, akkor a reakcióban közvetlenül kapjuk a kívánt végterméket, ahogy ezt az 1. reakcióvázlaton a B) módszer mutatja. A (II) általános képletű vegyülettel a (III) képletű piperazin úgy reagál, hogy a (II) képletű kinazolin 2-es helyzetében az X halogénatomot (X=C1 vagy Br) helyettesíti és az R4 csoportot eltávolítja, ha R3 hidrogénatom és R4 a fenti karbonil-tartalmú csoportok egyike és így egyetlen lépésben kapjuk a végterméket. AB) módszer szerinti reakciót kényelmesen kivitelezhetjük akkor, ha a (II) általános képletű és a (III) általános képletű vegyületeket 1: 1 és 3 : 1 közötti vagy ennél nagyobb mólarányban alkalmazzuk, de hatásosság és gazdaságosság szempontjából a mólarányt 2:1 értékre választjuk. Abban az esetben, ha a találmány szerinti reakciót a B) módszer szerint kivitelezzük, a kívánt terméket szokásos módszerekkel könnyen elkülöníthetjük, például hidrokloridsó formájában (ha X klóratom), hidrobromidsóként (ha X brómatom) vagy szabad bázisként. Abban az esetben például, ha olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, ahol X jelentése az előnyös klóratom, akkor ezt a vegyületet két mól (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, és az (I) általános képletű vegyület hidrokloridsóját a reakcióelegy szűrése és a termék mosása útján tisztán kaphatjuk. Abban az esetben, ha a terméket szabad bázisként akarjuk előállítani, a reakcióelegyet a reakció befejeződése után valamely alkálikus reagens, így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy nátrium-karbonát vizes oldatával kezeljük, és a szabad bázist vízzel nem elegyedő oldószerrel, így kloroformmal, metilénkloriddal, 1,2-diklóretánnal vagy benzollal extraháljuk. A terméket ezután például az oldószer lepárlásával és további tisztításával kapjuk. Az olyan (II) általános képletű közbenső termékek, ahol R3 hidrogénatom és R4 benzil-csoport, és az olyan (IV) általános képletű közbenső vegyüleíek, ahol R3 és R4 jelentése az előzőleg megadott, a 3,511.836 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban vannak leírva, míg bizonyos fennmaradó (II) általános képleteknek megfelelő származékok új vegyületek. Az új (II) általános képletű vegyületek az (V) általános képlet körébe tartoznak. Az új (IV) általános képletű közbenső vegyületek a (VI) általános képlet körébe tartoznak. Az (V) és (VI) általános képletű új közbenső termékek szabadalmi szempontból abban különböznek a technika állásához tartozó ismert (II) és (IV) általános képletnek megfelelő származékoktól, hogy az R3 és R4 csoportok eltérő módszerrel távolíthatók el, és így a végtermékhez jutunk. így az ismert (II) általános képletű vegyületeknek, ahol R3 hidrogénatom és R4 benzil-csoport, (III) képletű vegyülettel való reakciójánál olyan megfelelő ismert (IV) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R3 hidrogénatom és R4 benzil-csoport. A benzil-csoport eltávolítása érdekében a (IV) általános képletű vegyületet az előzőekben megadott módon hidrogenizáljuk. Ezzel szemben az (V) általános képletnek megfelelő új vegyületek, ahol R30 hidrogénatom és R40 egy —COC6Hj, —COOCyjj vagy —COCH3 képletű csoport, (III) képletű vegyületekkel való reakciója közvetlenül adja a kívánt terméket. Az olyan (V) általános képletű vegyületeknek, ahol R30 és R40 azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik egy ftálimido-csoportot alkot, (III) képletű vegyületekkel való reakciójánál (IV) általános képletnek megfelelő új közbenső termékeket kapunk, amelyek ezt követően a kívánt vegyületekké alakíthatók hidrolízissel vagy az előzőekben megadott hidrazinnal történő reakció útján. A fent leírt (II) és (V) általános képletű közbenső termékek megfelelő 2,4-dihalogén-6,7-dimetoxi-kinazolinokból, ahol a halogén klór- vagy brómatom, állíthatók 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
