177882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidalzolilalkilszulfidok előállítására
3 177882 4 l-[ß-(5'-br0m-2'-piridil-tio)-ß-(2'',4''-dikl0r-fenil)-etil]-imidazol, l-[ß-(3'-metil-l',2',4'-tiadiazol-5'-il-tio)- ß-(2,,4"-diklór-fenil)-etil]-imidazol, 1 -[ ß-(tiazolin-2'-il-tio)- ß-(2 ",4 ”-diklór-fenil)-etil]-imidazol, l-[ ß-(5'-kl6r-2'-piridil-tio)- ß-(2 ",4 "-diklór-fenil)-etil]-imidazol, 1 -f ß-(3 '-klór-2 '-piridil-tio)- ß-(2",4" -diklór-fenil)-etil]-imidazol, 1 -[ ß-(2' -piridil-tio)- ß-(5 " -klór-2 " -tienil)-etil]-imidazol, l-[ ß-(5 '-amino-2'-piridil-tio)- ß-(2 ",4 "-diklór-fenil)-etil]-imidazol, 1 -f ß-(5 '-amino-3 '-klór-2'-piridil-tio)- ß-(2 ",4 "-diklór-fenil)-etil]-imidazol, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói, különösen sósavas sói. A találmány szerinti új vegyületek előállítására a találmány értelmében úgy járunk el, hogy a II általános képlett, ahol Ar, R1, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott, és X halogénatom, előnyösen klóratom, l-aril-2-imidazolil-alkil-halogenideket a III általános képlett, ahol az Y jelentése a fent megadott, tiollal reagáltatjuk. Általában valamely vizes szerves oldószerben, előnyösen vizes dimetil-formamidban, valamely savmegkötő szer, például nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát vagy valamely szerves bázis, mint például trietil-amin jelenlétében végezzük a reakciót. Általában kis feleslegben alkalmazzuk a, tiolt. Szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre a reakciót, és ez az alkalmazott reagensek természetétől és a reakcióhőmérséklettől függően 1—48 óra alatt játszódik le. Azt tapasztaltuk, hogy 100 °C-on 3—4 órán belül a reakció lényegében lejátszódik, ill. szobahőmérsékleten legfeljebb 48 órát vesz igénybe. Egyszerűen kinyerhetjük a terméket a nyers reakcióelegyből oly módon, hogy vízre öntjük az elegyet, majd valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például dietil-éterrel kirázzuk, és végül ledesztilláljuk a szerves oldószert, így gyakran olaj vagy mézga formájában nyerjük a terméket. Egy másik módszer szerint egyszerűen ledesztilláljuk az oldószereket a reakcióelegyről, és valamely szerves oldószerrel, például etil-acetáttal vagy dietiléterrel kivonatoljuk a maradékot. Mindkét módszerrel nyert nyersterméket szükség szerint akár a szabad bázis formájában, akár savaddíciós sójává alakítva tisztíthatjuk. Például kezelhetjük dietil-éteres sósav-oldattal a nyersterméket, így nyerjük a sósavas sót, vagy például dietil-éteres oxálsav-oldattal az oxálsavas sót. Szükség esetén ezután hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással tisztíthatjuk a szilárd halmazállapotú terméket. Ezenkívül például a hagyományos ioncserélő technikával valamely más savval képzett, gyógyászatilag elfogadható sóvá alakíthatjuk át az oxálsavas sót. A II általános képlett halogénvegyületek előállítását a 3 679 697 számú USA szabadalmi leírás adja meg. A III általános képletű tiolok általánosan ismert vegyületek, amelyeket megvásárolhatunk vagy önmagában ismert módszerekkel előállíthatunk. A találmány szerint az Y csoport szubsztituenseként nitrocsoportot tartalmazó vegyületeket vas(II)-szulfáttal és ammóniával reagáltatva nyerhetjük a megfelelő, az Y csoport szubsztituenseként aminocsoportot tartalmazó vegyületeket, illetve az Y Helyén amino-piridil-csoportot tartalmazó vegyületeket a metán-szulfonsav valamely reakcióképes származékával, előnyösen halogenidjével vagy anhidridjével reagáltatva az Y csoportot metilszulfonil-piridilcsoporttá alakítjuk át, vagy az Y csoport szubsztituenseként amino-piridil-csoportot tartalmazó vegyületeket nátrium- vagy kálium-cianáttal valamely sav jelenlétében reagáltatva nyerhetjük a megfelelő, az Y csoport szubsztituenseként ureidopiridil-csoportot tartalmazó vegyületeket. A találmány szerinti vegyületek a D- és az L-, optikailag aktív formában létezhetnek, és a találmány oltalmi köre kiterjed mindezen izomerekre, mind pedig ezek racém elegyeire. Önmagában ismert módszerekkel választhatjuk szét az optikai izomereket a racém elegyek - ből, például valamely optikailag aktív savval képzett savaddíciós só frakcionált kristályosítása útján. A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói a gyógyászatilag elfogadható anionokat szolgáltató, nem-toxikus savaddíciós sókat képző savakkal képzett sók, mint például a hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok, szulfátok vagy hidrogén-szulfátok, foszfátok vagy savanyú foszfátok, acetátok, maleátok, fumarátok, nitrátok, laktátok, tartarátok, citrátok, glükonátok, szacharátok és p-toluol-szulfonátok. A találmány szerinti vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói gombaellenes szerek, amelyeket gombás fertőzések leküzdésére használhatunk állatokon és emberen. A találmány szerinti vegyületek gombaellenes hatását in vitro úgy mértük, hogy meghatároztuk valamely alkalmas közegben a vizsgált vegyületek azon minimális gátló koncentrációját (m.i.c.), amelynek jelenlétében az adott mikroorganizmus nem növekszik. E célból a vizsgált vegyület különböző mennyiségeit tartalmazó agarlemezeket Candida albicans standard tenyészetével oltottuk be, majd 24 órán át 37 °C hőmérsékleten tartottuk (inkubáltuk) a lemezeket. Ezután megvizsgáltuk, hogy a gomba növekedett-e vagy sem, és feljegyeztük az így nyert m.i.c. értéket. Ilyen vizsgálatokat végeztünk ezenkívül a következő mikroorganizmusokkal is : Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton rubrum, Epidermophyton floccosum, Blastomyces dermatitidis és Torulopsis glabrata. A találmány szerinti vegyületek gombaellenes hatását in vivo is meghatároztuk, mégpedig oly módon, hogy Candida albicans törzzsel fertőzött egereknek különböző dózisszinteken, intraperitoneális vagy intravénás injekció, vagy orális adagolás útján adtuk a vizsgált vegyületeket. Az aktivitás mértékéül a 48 órás megfigyelési idő alatt elpusztult, kezeletlen egereket túlélő, kezelt egerek száma szolgált. Feljegyeztük azt a dózisszintet, amely 50%-ban megvédi az állatokat a halálos fertőzéstől. Embergyógyászati célokra alkalmazhatjuk a találmány szerinti vegyületeket önmagukban is, de általában a kiválasztott adagolási módnak és a szokásos gyógyszerészi gyakorlatnak megfelelően kiválasztott gyógyszervivőanyaggal keverve adagoljuk őket. Adhatjuk őket például orálisan, kötőanyagként például keményítőt vagy laktózt tartalmazó tablettákban, vagy kötőanyagot is tartalmazó, vagy azt nem tartalmazó kapszulákban, vagy ízesítő- vagy színezőanyagokat is tartalmazó szirupok formájában, Parénterális injekció formájában is adhatjuk őket, például intravénásán, inttamuszkulárisan 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
