177882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidalzolilalkilszulfidok előállítására
5 177882 6 vagy szubkután. Parenterális adagolás céljaira legjobbak e vegyületek steril vizes oldatai, amelyek az oldat izotóniássá tétele céljából más oldott anyagokat, például megfelelő mennyiségű konyhasót vagy glükózt is tartalmazhatnak. Embergyógyászati célokra, orális vagy parenterális adagolásban a várható napi dózisok a jelenleg használatos gombaellenes szerek dózisaihoz hasonlóak lesznek, például parenterális adagolás esetén 0,5 mg/kg és 50 mg/kg közötti dózisok (napi több részletben), orálisan pedig 2 mg/kg és 200 mg/kg közötti dózisok várhatók (napi több részletben). Így a tabletták vagy kapszulák hatóanyag-tartalma várhatóan 30 mg és 3 g között lesz, ezeket legfeljebb naponta négyszer, orálisan adjuk, a parenterális adagolásra szánt dózisegységek pedig 10 mg és 1 g közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak majd. Minden betegre a kezelőorvos fogja meghatározni a legmegfelelőbb tényleges dózist, ami a beteg korától, testsúlyától és a gyógyszerre adott választól függően fog változni. A fent megadott dózisok egy átlagos betegre megadott értékek. Természetesen szükség lehet egyes esetekben ezeknél nagyobb vagy éppen kisebb dózisokra is, ezekre ugyancsak kiterjed a találmány oltalmi köre.. így a találmány tárgyához tartozik az I általános képletű vegyületeket és valamely gyógyászatilag elfogadható hígítószert vagy vivőanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására szolgáló eljárás is. Az I általános képletű gombaellenes szereket ugyanakkor helyileg, például krém vagy kenőcs formájában is alkalmazhatjuk. Bekeverhetjük őket például polietilénglikolok vagy folyékony paraffin vizes emulziójából álló krémbe; vagy például fehér viasz vagy fehér lágyparaffin alapú, és az adott esetben szükséges stabilizáló- és konzerválószereket is tartalmazó kenőcsbe, 1% és 10% közötti koncentrációban. |gy a találmány tárgyához tartozik az I általános képletű vegyületeket és a helyileg végzett gyógyászati kezelésben elfogadható hígítószert vagy vivőanyagot is tartalmazó, helyileg alkalmazott gombaellenes gyógyszerkészítmény előállítására szolgáló eljárás is. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül példákkal szemléltetjük. 5 1. példa 0,82 g (2,6 millimól) l-[(3-klór-p-(2',4'-diklór-fenil)-etil]-imidazol-hidroklorid 5 ml vízzel készült oldatához hozzáadjuk 0,85 g (8,0 millimól) nátrium-karbonát 10 ml 10 vízzel készült oldatát, majd annyi dimetil-formamidot, hogy tiszta oldatot nyerjünk (25 ml). Ezután hozzáadjuk 0,46 g (3,1 millimól) 3-klór-2-merkapto-piridin 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, és 2 napon át szobahőmérsékleten kevertetjük az elegyet. Utána csökken- 15 tett nyomáson ledesztilláljuk az oldószereket, 50 ml vízben feloldjuk a maradékot, és háromszor 50 ml dietiléterrel kirázzuk a vizes oldatot. Magnézium-szulfáton megszárítjuk az egyesített dietil-éteres extraktumokat, majd ledesztilláljuk az oldószert. 25 ml száraz dietil- 20 -éterben feloldjuk az olajos maradékot, és dietil-éteres sósav-oldat hozzáadásával kicsapjuk a sósavas sót. Ezt kiszűrjük, majd metanol és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 0,4 g (36%) l-[ß-(3'-klör-2'-piridil-tio)- ß-(2 ",4 "-diklór-fenil)-etil]-imidazol-hid- 25 rokloridot nyerünk, op. 225—226 °C. Analízis C16H12C13N 3S. HCl-re : számított: C 45,6; H 3,1; N 10,0%; talált: C 45,4; H 3,2; N 9,8%. 30 2—49. példa 1 -[ ß -klór -ß-(2 ',4 ' -diklór-fenil) -etil] -imidazolból és a megfelelő heterociklusos tiolból kiindulva, és az 1. példában leírt módon eljárva állítjuk elő az alább kö- 35 vetkező 1 -(2 ',4 ' -diklór -fenil) -2 -(imidazol -1 ' -il) -etil --szulfid-származékokat. Az I. táblázatban foglaltuk öszsze az egyes vegyületekben megtalálható Y csoportokat a vegyületek olvadáspontjával és analitikai adataival együtt. Azon vegyületek szerkezetét, ahol az olvadás- 40 pont és az analitikai adatok nincsenek megadva, infravörös és NMR-spektroszkópia segítségével bizonyítottuk. I. táblázat Általános képlet IV Példa sorszáma Y Só Olvadáspont C° Elemi analízis (a számított értékek zárójelben) C H N 2. l-Metil-imidazol-2-il-csoport Dihidroklorid Üvegszerű anyag nem határoztuk meg 3. 5-Amino-1,3,4-tiadiazol-2-iI-csoport Hidroklorid 157—159 39,00 2,76 17,82 (38,21 2,96 17,14) 4. 4,5-Dimetil-tiazol-2-il-csoport Hidroklorid Üvegszerű anyag nem határoztuk meg 5. 5-Metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il-csoport Hidroklorid 184,5—185,5 41,28 3,10 13,53 (41,25 3,21 13,74) 6. Pirimidin-2-il-csoport Hidroklorid 192—194 45,93 3,42 14,15 (46,48 3,38 14,45) 7. 1 -Metil-tetrazol-5-il-csoport Szabad bázis 12)—123 44,22 3,44 23,50 (43,93 3,40 23,65) 8. l-(4'-KIór-fenil)-tetrazol-5-il-csoport Hidroklorid 178 43,90 2,77 16,68 (44,26 2,87 17,21) 3
