177875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás citosztatikus,hipotenzív és analgetikus hat etiléndiol-acetálok előállítására

5

177875

6

(Aldrich Chemical Co., Inc., Milwaukee, Wisconsin) hozzáadunk L-aszkorbinsav oldathoz és az elegyet szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában mintegy 1 óra hosszat állni hagyjuk. Miután a bepárlót nitrogénnel átöblítettük, az elegyet bepároljuk szobahőmérsékleten, amíg állandó súlyt nem kapunk és halványsárga ragadós 130 g terméket kapunk. A terméket vékonyrétegkromatográfiás cellulózlemezeken hívjuk elő és oldószerként etil-acetát és benzol 2: 3 arányú elegyét tartalmazó kamrába helyezzük. Az oldószerrel a metilglioxál foltja lejjebb ment, a termék Rf értéke= 0,3 és az aszkorbinsav foltja nem mozdult.

Ha a terméket jód-oldattal titráljuk, akkor 5% aszkorbinsav jelenlétét sikerül kimutatni vagy az aszkorbinsavval ekvivalens redukálóanyagot mutatunk ki.

akrolein eltűnt, a monoacetál színtelen csapadéka vált ki. A csapadékot leszűrtük és a szokásos módon azonosítottuk, mint az L-aszkorbinsav akroleinncl képezett 2,3-monoacetálját.

5

5. példa

Az 1. példa szerint előállított sárga terméket kis- 10 mennyiségű etil-acetát és benzol 2: 3 arányú elegyében oldjuk és dietilamino-etilcellulóz adszorbenst tartalmazó kromatográfiás oszlopra visszük fel. A sárga tennék egy szűk sávja az oszlopon lassan haladt lefelé, ahogy az etil-acetát és benzol 2: 3 arányú oldó- 15 szere az oszlopon áthaladt. A terméket kis térfogatú szűrlet formájában gyűjtöttük össze.

2. példa

1,52 g (0,01 mól) fenilglioxál monohidrátot hozzáadunk 1,76 g (0,01 mól) L-aszkorbinsav 50 ml vízzel készített oldatához és az oldatot nitrogén atmoszférában 1 óra hosszat kevertetjük, majd vákuumban szárazra pároljuk (fagyasztva is száríthatjuk). A terméket az

1. példához hasonló módon izoláljuk. A fő termék NMR-spektruma 8=4,0—4,5 értéknél mutatott abszorpciót, ez az acetál C—H-ra jellemző. Az infravörös-spektrum két megkülönböztethető karbonilt mutat ki, az egyik a lakton-karbonil, a másik az aroilkarbonjlcsoport. Titráláskor 50% jód-fogyasztást észleltünk, amely a szabad etiléndiolcsoport részleges reagálását mutatja.

3. példa

2-metil-2,5-dimetoxi-2,5-dihidrofuránt (2,5-dimetoxi-2,5-dihidro-szilvánt) Clauson-Kass és Limborg szerint szintetizáltunk [Clauson-Kaas, N., és F. Limborg, Act. Chem. Scand., 1:619 (1977.] Ebből az anyagból 10 g-ot hozzáadunk 5 g/25 ml víz L-aszkorbinsav vizes oldatához nitrogén atmoszférában. 10 perc múlva halványsárga oldatot kapunk. A vizet éjjel vákuumos bepárlással szobahőmérsékleten eltávolítjuk. Titráláskor nem volt jód-fogyasztás, ez azt mutatja, hogy az L-aszkorbinsav 2,3-hidroxilcsoportjai teljesen el reagáltak. A nyers termék két foltot mutatott szilikagéles vékonyrétegkromatográfiával Rf=0,65 és 0,3, oldószerként kloroform és metanol 9:1 arányú elegyét használtuk.

Aceton D6-ban 60 MHz NMR-spektrum (4. ábra)

(acetil)ésCH3—CO

H—C=C—H (vinil), H—C{

I M> —

(metil-karbonil) protonok jelenlétét mutatta a C4,

C5 és C6 L-aszkorbinsav protonok jelén kívül. Az IR- spektrum (nujol mull-ban, 5. ábra) azt mutatta, hogy sok hidroxilcsoport és két különböző karbonilcsoport 4

van jelen.

6. példa

20

Az 1. példa szerint előállított sárga terméket kismennyiségű etil-acetátban oldjuk és celiten (szilika vagy diatomaföld) adszorbáljuk és szárítjuk. A szárított celitport kloroformmal mossuk, hogy a metilén- 25 glioxál feleslegét eltávoiítsuk. Ezután a terméket etilacetáttal eluálva a célitről eltávolítjuk.

7. példa 30

Az 1. példa szerint előállított 13 g sárga terméket 200 ml etil-acetátban feloldunk és az oldószert szobahőmérsékleten elpárologtatjuk. A metilglioxál feleslegét azeotrop elegy formájában távolítjuk el. (Kloro- 35 formot vagy vizet is használhatunk etil-acetát helyett.) Az etil-acetátban a metilglioxált kicsapással határoztuk meg 2,4-dinitrofenil-hidrazon formájában és menynyiségét mintegy 8%-nak találtuk.

Az 5. vagy 6. példa szerint tisztított termékek további 40 vizsgálata bepárlás után azt mutatta, hogy

a) a termék higroszkópos és hajlamos amorf tömeget képezni,

b) a termék 5—8% aszkorbinsavat tartalmaz a jódfogyasztás alapján és

45 c) 2,4-dinitrofenil-hidrazin feleslegével történő reakció után a metilglioxál-2,4-dinitrofenil hidrazonja keletkezik 4—5 nap múlva. A 2,4-dinitrofenil-hidrazon a termékben L-aszkorbinsav és metilglioxál 1:1 moláris arányú kombinációját jelzi.

50

8. példa

Az 1—5. példákban leírt módszereket követjük, 55 frissen desztillált metilglioxált használunk. Kromatográfiás tisztítás után színtelen fehér port kapunk termékként, amely kevésbé higroszkópos mint az 5. példa terméke.

60 9. példa

4. példa

A 2. példában körvonalazott kísérlettedmika szerint 5,6 g (0,1 mól) akroleint hozzáadtunk 20 ml 20 g L-aszkorbinsav vizes oldatához. Ahogy az olajos

A 6. példa szerint kapott tennék 0,25 ml 2,5%-os vizes oldatát intraperitoneálisaa kétszer beadjuk 25 g súlyú svájci albínó egereknek. Toxikus tüneteket nem 65 tapasztaltunk.

3