177868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-amino-propanolok előállítására
11 177868 12 például optikailag aktiv savak, mint D- vagy L-borkősav, -dibenzoil-borkősav, -diacet il-borkősav, -{í-kámforszulfonsav, -mandulasav, -almasav vagy -tejsav alkalmazhatók. Előállíthatunk optikailag aktiv vegyületeket a fent leírt módszerekkel úgy is, hogy már optikailag aktív kiindulási vegyületeket alkalmazhatunk. A fenti meghatározásnak megfelelő új (I) általános képletü vegyületek és fiziológiai szempontból ártalmatlan sói gyógyszerkészítmények előállítására alkalmazhatók; ilyen gyógyszerkészítményeket úgy állíthatunk elő, hogy az (I) általános képletű hatóanyagot, illetőleg annak fiziológiai szempontból elfogadható sóját legalább egyfajta vivőanyaggal és/vagy segédanyaggal és esetleg egy vagy több további hatóanyaggal összekeverve, megfelelő adagolási alakba hozzuk. Az így kapott gyógyszerkészítmények az ember- és állatgyógyászatban egyaránt alkalmazhatók. Vivőanyagként olyan szervetlen vagy szerves anyagok jönnek tekintetbe, amelyek enterális (például orális), parenterális vagy helyi alkalmazásra megfelelnek és amelyek az új vegyületekkel nem lépnek reakcióba; az ilyen anyagok példáiként a víz, növényi olajok, benzil-alkoholok, polietilén-glikolok, glicerin-triacetát, zselatin, szénhidrátok, mint tejcukor vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum vagy vazelin említhetők. Orális alkalmazás céljaira elsősorban tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok vagy cseppek, rektális alkalmazás céljaira végbélkúpok, parenterális alkalmazás céljaira oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok, helyi alkalmazásra pedig kenőcsök, krémek vagy púderek készíthetők. Az új vegyületek liofilizálhatók is; az így kapott liofilizátumok például injekciós készítmények előállítására használhatók fel. Az említett készítmények a szükséghez képest sterilizálhatók és/vagy segédanyagokat, mint simítószereket, tartósítószereket, stabilizátorokat és/vagy nedvesítőszereket, emulgeátorokat, az ozmózisos nyomás befolyásolására alkalmas sókat, puffereket, színező, ízesítő és/vagy illatosító adalékokat is tartalmazhatnak. Emellett kívánt esetben egyvagy többféle további hatóanyagot, például egy- vagy többféle vitamint is vihetünk ezekbe a készítményekbe. A találmány szerinti eljárással előállítható új (I) általános képletű hatóanyagokat a gyógyászatban az ismert és kereskedelmi forgalomban levő szív- és vérkeringési gyógyszerekhez, különösen a ^-receptor-blokkolókhoz hasonló módon alkalmazhatjuk, előnyösen körülbelül 0,5—200 mg, különösen 2—50 mg mennyiségben adagolási egységenként. A hatóanyagok napi adagja 1 kg/testsúlyra számítva körülbelül 0,01 mg és 4 mg között lehet. Az adott esetben alkalmazandó gyógyászati adag az egyes betegek esetében azonban különféle további tényezőktől, mint az alkalmazott vegyület egyedi hatékonyságától, a kezelendő személy vagy állat korától, testsúlyától, általános egészségi állapotától, nemétől, a táplálékától, a beadás időpontjától, a szemek a szervezet kiválasztási sebességétől, az esetleg alkalmazott gyógyszerkombináció összetételétől és a kezelendő megbetegedés súlyosságától is függ. A találmány szerinti eljárással előállítható új gyógyszereket előnyösen orális úton alkalmazzuk a gyógyászatban. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre, semmilyen szempontból nincsen ezekre a konkrét példákra korlátozva. A példákban leírt, illetőleg említett (I) általános képletü vegyületek mindegyike a gyógyszerkészítmények előállítására különösen alkalmas vegyületek körébe tartozik. A példákban a reakcióelegy, illetőleg a nyerstermék „szokásos módon történő feldolgozása” alatt a következő műveletek értendők: a reakcióelegyhez, illetőleg a nyerstermékhez a szükséghez képest vizet adunk, a vizes elegyet valamely szerves oldószerrel, például etil-acetáttal, kloroformmal vagy diklór-metánnal extraháljuk, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és kromatografálással és/vagy átkristályosítással tisztítjuk a kapott terméket. A példákban említett „fumarát” alatt a 2 mól bázisból és 1 mól fumársavból képezett semleges só értendő. 1. példa 22 g nyers olajszerű l-(p-alliloximetil-fenoxi)-2,3- -epoxi-propán —■ amelyet p-hidroxi-benzil-alkohol és allil-alkohol elegyének 150 C°-on történő 4 órai melegítése, majd a kapott p-alliloximetil-fenol (fp.: 123— 125 C°/0,01 mm Hg) epiklórhidrinnel való reagáltatása útján állíthatunk elő — és 20 g 3,4-dimetoxi-fenil-etil-amin elegyét 25 C° hőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük. Az így kapott l-(p-alliloximetil-fenoxi)-3-í2-(3,4- -dimetoxi-fenil)-etil-amino]-propán-2-olhoz 60 ml etanolt adunk, a terméket leszűrjük és izopropanolból átkristályosítjuk. Az így kapott tiszta vegyület hidrokloridja 126 C°-on olvad. Termelés 80%. 2—12. példa Az 1. példában leírt módon dolgozunk, kiindulási anyagként l-(o-alliloximetil-fenoxi)-2,3-epoxi-propán, 1 -(m-alliloximeti l-fenoxi)-2,3-epoxi-propán, l-(p-alliloximetil-fenoxi)-2,3-epoxi-propán, l-(o-propargiloximetil-fenoxi)-2,3-epoxi-propán, l-[o-(2-metoxi-etoxi)-metil-fenoxi]-2,3-epoxi-propán, l-[o-(2-izopropoxi-etoxi)-metil-fenoxi]-2,3-epoxi-propán, l-[p-(2-izopropoxi-etoxi)-metil-fenoxi]-2,3-epoxi-propán, 1- [o-(2-aIliloxi-etoxi)-metil-fenoxi]-2,3-epoxi-propán, 2- (o-ciklopentoximetil-fenoxi)-2,3-epoxi-propán alkalmazásával (ezeket a vegyületeket o-, m- vagy p-hidroxi-benzilalkoholból állíthatjuk elő, a megfelelő alkohollal való éterezés és ezt követően epiklórhidrinnel való reagáltatás útján). A fenti kiindulási vegyületeket 2-fenil-etil-aminnal, l,l-dimetil-2-fenil-etil-aminnal, illetőleg 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-aminnal reagáltatjuk és így az alább felsorolt vegyületeket kapjuk: 2. l-(o-alIiloximetil-fenoxi)-3-(2-feniletil-amino)-propán-2-ol, fumarát op.: 93 C°; 3. 1 -(o-alliloximetil-fenoxi)-3-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilamino]-propán-2-ol, fumarát op.: 110 C°; 4. l-(p-ailiIoximetil-fenoxi)-3-(2-fenil-etilamino)-propán-2-ol, hidroklorid op.: 150 C°; 5. l-(p-aíliloxim.etil-fenoxi)-3-(l,l-dimetil-2-fenil-etiI-amino)-propán-2-ol, hidroklorid op.: 142 C°; 6. l-(o-propargiIoximetil-fenoxi)-3-(2-fenil-etüamino)-propán-2-ol, fumarát op.: 85 C°; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
