177868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-amino-propanolok előállítására
9 177868 10 Komplex fém-hidridként előnyösen nátrium-bór-hidrid vagy lítium-alumínium-hidrid alkalmazható. Előnyösen valamely szokásos oldószerben, nátrium-bór-hidrid esetében célszerűen valamely alkoholban, mint metanolban vagy etanolban, lítium-alumínium-hidrid esetében célszerűen valamely éterben, mint dietil-éterben, di-n-butil-éterben, tetrahidrofuráriban vagy etilénglikol-dimetiléterben folytatjuk le a reakciót. A reakcióhőmérséklet általában körülbelül —80 C° és 150 C° között, előnyösen körülbelül 15 C° és az alkalmazott oldószer forráspontja között lehet. Katalitikus hidrogénezés esetén katalizátorként például nikkel- vagy kobalt-katalizátorok, továbbá nemesfém-katalizátorok vagy elegykatalizátorok, mint réz-króm-oxid alkalmazhatók. A nemesfém-katalizátorokat hordozóra felvitt alakban (például platinás vagy palládiumos aktívszén, palládiumos kalcium-karbonát vagy stroncium-karbonát), vagy finom eloszlású fémkatalizátorok alakjában alkalmazhatjuk. A nikkel- vagy kobalt-katalizátorok előnyösen Raney-fémek alakjában, a nikkel továbbá kovaföldre vagy horzsakőre, mint hordozóra felvitt katalizátor alakjában alkalmazható. A hidrogénezést szobahőmérsékleten és közönséges nyomáson, vagy adott esetben felemelt hőmérsékleten és/vagy megnövelt nyomáson végezhetjük. Előnyösen 1 és 100 atm közötti nyomáson, —80 C° és +150 C° közötti, elsősorban a szobahőmérséklet és +100 C° közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakciót előnyösen savas, semleges vagy bázisos tartományban valamely oldószer, mint víz, metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, etil-acetát, dioxán, ecetsav vagy tetrahidrofurán jelenlétében folytatjuk le; alkalmazhatók az említett oldószerek elegyei is. A W helyén Wt csoportot tartalmazó (VI) általános képletű amino-ketonok katalitikus hidrogénezése esetén réz-króm-oxid vagy Raney-fémek az előnyös katalizátorok. Ha naszcensz hidrogénnel redukálunk, akkor ezt például valamely fém savval vagy bázissal való kezelése útján állítjuk elő. így például cink valamely savval vagy alkálilúggal, vas sósavval vagy ecetsavval vagy pedig ón sósavval alkalmazható naszcensz hidrogén fejlesztésére. Alkalmazható továbbá nátrium vagy valamely más alkálifém, valamely alkohol, mint etanol, izopropanol, butanol, amin-alkohol, izoamil-alkohol vagy fenol jelenlétében. Alkalmazhatunk továbbá valamely alumínium-nikkel-ötvözetet alkalikus-vizes közegben, adott esetben etanol hozzáadásával is. Nátrium- vagy alumfnium-amalgám vizes-alkoholos vagy vizes közegben szintén alkalmas naszcensz hidrogén fejlesztésére. A reakciót heterogén fázisban is lefolytathatjuk, amikoris célszerűen egy vizes és egy benzolos vagy toluolos fázist alkalmazunk. A reakcióhőmérséklet például szobahőmérséklettől az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedhet. Az (I) általános képletnek megfelelő fenoxi-amino-propanolok előállíthatok továbbá valamely Ar—O— —CH2—CHOR5—C%—NR2R6 (VII) általános képletnek megfelelő vegyületek szolvolízise útján is. E képletben Rs hidrogénatomot vagy valamely hidroxil-védőcsoportot, Ré hidrogénatomot vagy egy amino-védőcsoportot képvisel, R5 és R6 azonban nem lehet egyidejűleg hidrogénatom; Ar és R2 jelentése megegyezik a fentebb adtítt meghatározás szerintivel. A 1 „hidroxil-védőcsoport” és „amino-védőcsoport” kifejezések általánosan ismeretesek és használatosak; olyan csoportokra vonatkoznak, amelyek alkalmasak arra, hogy a hidroxilcsoportot, illetőleg az aminocsoportot kémiai reakciók során védjék, a kívánt kémiai reakciónak a molekula más helyén történt lefolytatása után azonban könnyen ismét eltávolíthatók a vegyületből. Minthogy ezek a védőcsoportok a találmány szerinti eljárás e változata esetében ismét eltávolításra kerülnek és a reakció végtermékében nem szerepelnek, minőségük és molekula-nagyságuk nem bír lényeges jelentőséggel. Előnyösen azonban 1—20 szénatomos, különösen 1—8 szénatomos acilcsoportok, mint alkanoil-, például acetil-, aroil-, mint benzoil-, aralkanoil, mint fenil-acetil-, alkoxikarbonil-, mint metoxikarbonil-, aralkoxikarbonil-, mint benziloxikarbonil-, arilszulfonil-, mint p-toluolszulfonil- vagy adott esetben helyettesített benzil-, mint benzil-, p-nitro-benzil- vagy trifenil-metil-csoportok alkalmazhatók R5 és/vagy R6 védőcsoportokként. Az ilyen vegyületek szolvolízise célszerűen valamely oldószer, mint víz (hidrolízis) vagy valamely, előnyösen 1—4 szénatomos alkohol (alkoholízis) behatása útján történhet, valamely savas vagy bázisos katalizátor, például valamely ásványi sav, mint kénsav, vagy sósav, valamely fém-hidroxid, mint nátrium-, kálium-, kalcium-, bárium-, ólom- vagy ezüst-hidroxid, vagy pedig valamely fém- vagy ammóniumsó, mint nátrium- vagy kálium-karbonát vagy ammónium-klorid jelenlétében. Alkoholként előnyösen metanol, etanol vagy izopropanol alkalmazható, dolgozhatunk azonban víz és valamely említett alkohol elegyével is. A szolvolízist előnyösen körülbelül 0 C° és 120 C° közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű bázisok valamely savval való reagáltatás útján a megfelelő savaddíciós sókká alakíthatók át. Erre a célra olyan savak jönnek tekintetbe, amelyek fiziológiai szempontból ártalmatlan sókat képeznek. Az e célra alkalmas savak példáiként szervetlen savak, mint kénsav, salétromsav, halogén-hidrogénsavak, mint sósav vagy hidrogén-bromid, foszforsavak, mint ortofoszforsav, továbbá szerves savak, különösen alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos egy- vagy több bázisú karbonsavak és szulfonsavak, mint hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, benzoesav, szalicilsav, 2-fenil-propionsav, citromsav, glukonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin-mono- és -diszulfonsavak említhetők. Az (I) általános képletű bázisok sóikból kívánt esetben valamely erős bázissal, például, nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, nátrium- vagy kálium-karbonáttal való kezelés útján szabadíthatok fél. Az (I) általános képletű vegyületek általában racém alakban keletkeznek. Ha e vegyületek két vagy több aszimmetria-centrumot tartalmaznak, akkor a szintézis során általában racemátok alakjában képződnek; ezekből az egyes racemátok például megfelelő oldószerekből történő többszöri átkristályosítás útján különíthetők el, nyerhetők ki tiszta állapotban. A kapott racemátok önmagukban ismert módszerekkel, mechanikai vagy kémiai úton választhatók szét az optikai antipódokra. Célszerűen valamely optikailag aktív rezolválószerrel való reagáltatás útján diasztereomereket képezünk a racém elegyből. Rezolválószerként 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
