177867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált imidazolok előállítására
17 177867 18 D) 2-[2-(3-terc-Butilamino-2-hidroxipropoxi)-fenil]-4-trifluormetil-imidazol előállítása 5,4 g (0,0396 mól) nátriumacetát-trihidrát 20 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 5,4 g (0,02 mól) dibróm-trifluor-acetont. Az oldatot 45 percen át gőzfürdőn melegítjük, lehűtjük és hozzáadjuk 3,6 g (0,0143mól) 2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-benzaldehid 100 ml metanollal és 25 ml tömény vizes ammóniával készült oldatához. A metanolt 20 Hgmm nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk, majd a maradékot 50 ml telített vizes nátriumkarbonát oldattal kezeljük, 3x50 ml kloroformmal extraháljuk és elkülönítjük. À szerves réteget nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és beszárítjuk. A maradékot 400 ml szilikagélen kromatografáljuk és a terméket 20 ml metanolt és 80 ml kloroformot tartalmazó eleggyel eluáljuk. A kapott anyagot nitrometánból átkristályosítva 700 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő, melynek olvadáspontja: 105— 107 °C. 37. példa 2-[4-(3-terc-Butilamino-2-hidroxipropoxi)-fenil]-4-metilimidazol előállítása 5,0 g (0,025 mól) réz(II)-acetát, 1,5 g (0,013 mól) acetoxiaceton és 25 ml tömény vizes ammóniaoldat elegyéhez hozzáadjuk 3,2 g (0,0127 mól) p-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-benzaldehid 25 ml metanollal készült oldatát. Az adagolás befejezése után az elegyet visszafolyató hűtővel felszerelt edényben egy éjszakán át forraljuk. A metanolt 20 Hgmm nyomáson, gőz felett végzett desztillálással eltávolítjuk és a maradékhoz hozzáadunk 200 ml vizet. A kapott oldatot hidrogénszulfiddal kezeljük, egy szűrési segédanyagon átszűrjük, szilárd káliumkarbonáttal meglúgosítjuk és 3x50 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot beszárítjuk és a maradékot 170 g semleges alumíniumoxidon kromatografáljuk a gradiens eluálási technikát használva, kloroformmal indulva. Az anyagot 5% metanolt és 95% kloroformot tartalmazó eluálószerrel kapjuk meg. A szerves oldószert 20 Hgmm nyomáson eltávolítjuk és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. 0,79 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 202—203 °C. 38. példa AJ fi-Piridilglioxál-dimetilacetáí előállítása 129 ml (193 n, 0,25 mól) butillítium 300 ml éterrel készült oldatához, melyet —50 °C alatti hőmérsékleten hűtünk, hozzáadjuk 33,02 g (0,209 mól) 3-brómpiridin 60 ml éterrel készült oldatát. A kapott sárga szuszpenziót további 0,5 ói-án át —50 °C-on keverjük és 1 óra alatt —50 °C-os hőmérsékleten hozzáadjuk 33,6 g (0,179 mól) dimetoxiecetsav-piperidin 90 ml éterrel készült oldatához. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, és viszszafolyató hűtővel felszerelt edényben 0,5 órán át forraljuk. Lehűtés után 500 ml ammómumklorid-oldatot adunk az elegyhez, elkülönítjük és a vizes réteget 2 x 100 ml éterrel extraháljuk. Az éteres réteget 3 n kénsavoldattal mossuk, a vizes réteget káliumhidroxiddal semlegesítjük és 3 x 100 ml CH2Cl2-vel extraháljuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot 99—100 °C hőmérsékleten, 0,4 Hgmm nyomáson eldesztilláljuk és így 13,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. B) 4-(3-Piridil)-2-[4-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-fenil]-imidazol előállítása 15 g, 0—4 °C-ra lehűtött tömény kénsavoldathoz hozzáadunk 5,4 g (0,03 mól) S-piridilglioxál-dimetilacetált, és az oldatot szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 3 nap múlva az elegyet lehűtjük és 26 g (0,3 mól) nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 25 ml vizet, 75 ml 37%-os vizes ammóniaoldatot, és 25 ml metanolt, majd 5,1 g (0,02 mól) p-(3- terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-benzaldehid 200 ml metanollal készült oldatát. Miután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át állni hagytuk, a metanolt 20 Hgmm nyomáson gőz felett eltávolítjuk, a maradékot befedjük 100 ml telített vizes nátriumkarbonátoldattal, 3 x 150 ml kloroformmal extraháljuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 600 ml szilikagélen kromatografáljuk és a terméket 50%-os kloroform-metanol eleggyel eluáljuk. A nyers terméket 90 g 2 számú semleges alumíniumoxidon végzett kromatografálással tisztítjuk, az eluálást 2%-os metanol-kloroform eleggyel végezve. Acetonitril-kloroform elegyből végzett átkristályosítás után 125 mg cím szerinti vegyületet kapunk. 39. példa (S)-Metil-2-[4-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-feníI]-imidazol-4-karboxilát előállítása 20 ml 1 n nátriumhidroxid-oldathoz nozzáadunk 1 g (S)-2-[4-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-fenil]-4- -trifluormetil-imidazolt és az elegyet 0,5 órán át gőz felett melegítjük. A kapott oldatot 7 pH-értékre semlegesítjük tömény sósav-oldat segítségével és gőzfürdőn nitrogénáramban, koncentráljuk. A kapott szilárd anyagot, amely nyers (S)-2-[4-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-fenil]-4-karboxi-imidazol, elszuszpendáljuk 25 ml, sósavval telített metanolban. Az elegyet visszafolyató hűtővel felszerelt edényben 3 órán át forraljuk úgy, hogy az első és második óra után hidrogénkloridot adunk hozzá. Az elegyet 20 Hgmm nyomáson, gőz felett koncentráljuk, hozzáadunk 25 ml telített vizes nátriumkarbonát-oldatot és az elegyet etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot ragacsos anyaggá koncentráljuk, mely vizes nátríumkarbonát-oldattal végzett eldörzsölés hatására megszilárdul és szűrhető. Acetonitrilből végzett átkristályosítás után 200 mg, 159—161 °C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk. 40. példa A) (S)-2-Fenil-3-terc-butil-5-(3-ciano-6-piridiloximetil)-oxazolidin előállítása 12,35 g (0,0526 mól) (S)-2-fenil-3-terc-butil-5-hidroximetil-oxazolidin 65 ml dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadunk 2,22 g (57%-os oldat esetén 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
