177867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált imidazolok előállítására
19 177867 20 0,0526 mól) nátriumhidridet. 25 perces, gőzfürdőn végzett melegítés után az elegyet 30 percen át keverjük, szobahőmérsékletre hűtjük és hozzáadjuk 7,28 g (0,0526 mól) 6-klór-nikotinonitril 35 ml dimetilformamiddal készült oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4,5 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk. A folyékony maradékot felvesszük éterrel és vízzel mossuk. Az éteres oldatot szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk, amikor 18,5 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos anyag formájában. B) ($)-6-(3-terc-Butilamino-2-hidroxipropoxi)-nikotinonitril előállítása 18,5 g (S)-2-fenil-3-terc-butil-5-(3-ciano-6-piridiloximetil)-oxazolidin 60 ml 1 n sósav-oldattal készült szuszpenzióját 5 percen át gőzfürdőn melegítjük, majd szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük. Az elegyet kloroformmal extraháljuk és a vizes réteget 40%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A lúgos oldatot etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A visszamaradó fehér szilárd anyagot átkristályosítjuk hexén-n-butilkloridból és így 5,14 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 103—105 °C. C) (S)-6-(3-terc-Butilamino-2-hidroxipropoxi)-nikotinaldehid előállítása 5,14 g (0,0204 mól) (S)-6-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-nikotinonitril 128 ml toluollal készült szuszpenzióját keverés közben lángon addig melegítjük, míg oldatot nem kapunk. A toluolt 21 ml teljes oldattérfogatig eldesztilláljuk. Beszüntetjük a melegítést, és a reakcióelegyet száraz jég-aceton fürdőben lehűtjük, ekkor kiválik a kiindulási anyag. A hideg reakcióelegyhez cseppenként nitrogénatmoszférában, keverés mellett, hozzáadunk 62,2 ml 0,17 g/ml koncentrációjú toluolos diizobutil-alumíniumhidrid-oldatot (0,075 mól). A sárga reakcióelegyet hidegen 1 órán át keverjük, majd az acetonfürdőt eltávolítjuk és az elegyhez hozzáadunk 22 csepp metanolt, majd 22 csepp vizet. Ezt követően kloroformot adunk az elegyhez, majd 43 ml vizet és erőteljes keverés után az elegyet szűrjük. A szürletet választótölcsérben rázzuk és a szerves réteget elkülönítjük, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A viszszamaradó olajhoz hozzáadunk 43 ml 1%-os sósavoldatot és az elegyet gőzfürdőn 0,5 órán át melegítjük. Ekkor az oldat lúgos pH-jú. Tömény sósav-oldatot adunk hozzá mindaddig, míg a pH savas értékre nem áll be és a melegítést további 15 percen át folytatjuk. Az elegyet lehűtjük és meglúgosítjuk 40%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk, amikor 5,1 g cím szerinti vegyületet kapunk lassan megszilárduló olajos anyag formájában. D) (S)-2-[2-(3-terc-Butilamino-2-hidroxipropoxi)-5- -piridil]-4-trifluormetil-imidazol előállítása 2,16 g (0,016 mól) nátriumacetát-trihidrát 15 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 2,16 g (0,008 mól) daferóm-trffluor-aeetont és az elegyet gőzfürdőn 0,5 órán át melegítjük. Az oldat lehűtése után az egészet hozzáto adjuk 1 g 6-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-nikotinaldehid 50 ml metanollal és 15 ml tömény ammonium - hidroxiddal készült oldatához. Miután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át állni hagyjuk, a metanolt 20 Hgmm nyomáson gőz felett eltávolítjuk. 10 ml tömény vizes nátriumkarbonát-oldatot és 50 ml etilacetátot adunk a betöményített oldathoz. Extrahálás után a szerves réteget elkülönítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és ragacsos anyaggá koncentráljuk, amelyet II aktivitási fokú alumíniumoxidon kromatografálunk kloroform-metanol elegyet használva eluálószerként a gradienses eluálás végrehajtása során. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és ragacsos anyaggá koncentráljuk, melyet azután feloldunk etilacetátban. Az etilacetátos oldatot telített vizes nátriumkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és koncentráljuk. így 650 mg 2-[2- -(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-5-piridil)-4-trifluormetil-imidazolt kapunk, nem kristályos szilárd anyag formájában. Ezt a szilárd anyagot befedjük hexánnal és 7 napon át körülbelül 0 °C-os hőmérsékleten tartjuk. Ezután a hexánt dekantáljuk és a maradékot éterrel eldörzsöljük, amikor szilárd anyagot kapunk. Az éteres szűrletből szobahőmérsékleten való állás után szintén szilárd anyag válik ki. A kapott szilárd anyagokat egyesítjük és benzolban feloldjuk. Az oldathoz a zavarosság megjelenéséig hexánt adunk, majd az oldatot lehűtjük, amikor szilárd anyag válik ki. A szilárd anyagot 0,2 Hgmm nyomáson, 66—73 °C-on mintegy 48 órán át szárítjuk. Az így kapott szilárd anyag az NMR spektroszkópiás eredmények alapján S-2-[2-(3-terc-butilamino-hidroxipropoxi)-5-piridil]-4-trifluormetilimidazol monohidrát, melynek olvadáspontja 110—120 °C. 41. példa A) 4-(p-Metoxifenil)-2-(3-piridil)-imidazol 5,8 g (0,04 mól) nátriumacetát-trihidrát, 2,3 g (0,02 mól) 3-piridinkarboxaldehid, 3,92 g (0,02 mól) p-metoxifenil-glioxál monohidrát, 20 ml víz, 25 ml tömény vizes ammóniaoldat és 7,5 ml metanol elegyét szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk. Az oldatot 20 Hgmm nyomáson, gőz felett, szárazra pároljuk, 100 ml tömény nátriumkarbonát-oldattal kezeljük és 3 x 100 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves réteget nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot 300 ml szilikagélen kromatografáljuk és a kapott terméket 3—5%-os metanol/kloroform eleggyel eluáljuk. A kapott terméket acetonitrilből átkristályosítva 2,3 g, 184—186 °C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk. B) 2-(3-PiridiI)-4-(4-hidroxifenil)-imidazol 2,0 g 4-(p-metoxifenil)-2-(3-piridil)-imidazol és 100 ml 48%-os hidrogénbromid oldat elegyét 20 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. Lehűtés után a kivált csapadékot kiszűrjük és izopropanol/metanol elegyből átkristályosítjuk. 2,05 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 315—318 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
