177867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált imidazolok előállítására
7 177867 8 optikai izomerjét előnyösen ügy állítjuk elő, hogy a fenti, az oxazolidin előállítására vezető reakcióban az 1-amino-2,3-dihidroxipropán reagensnek csupán egyik optikailag aktív formáját használjuk fel. Azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben az imidazol-gyűrű 4-helyzetében egy XXXV általános képletű csoport található, az I) reakcióvázlattal szemléltetett módon állíthatók elő. Amint a reakció vázlatról leolvasható, a reakció során első lépésben valamely alkoxi-aril-acetált és valamely aldehidet reagáltatunk egymással ammónia jelenlétében. Az ammóniaként folyékony ammóniát használunk, ha a reakció hőmérséklete —33 és körülbelül +70 °C között van. Szükséges esetben, a reakció végrehajtása során nyomást is alkalmazhatunk. Az ammóniát vizes oldata, azaz ammóniumhidroxid formájában is alkalmazhatjuk, amikor a reakcióhőmérséklet a reakcióelegy fagyáspontjától körülbelül 100 °C-ig terjedhet. Vizes ammóniás rendszer alkalmazása esetén a legkényelmesebb szobahőmérsékleten dolgozni. Szükség esetén más vízzel elegyedő vizes oldószerek, így például rövidszénláncú alkanolok, így metanol vagy dimetilformamid is felhasználhatók. A reakció második lépése tehát az éterlehasítási lépés bármely alkalmas reagens segítségével és bármely alkalmas eljárás felhasználásával végrehajtható. Reagensként használhatunk például vizes hidrogénjodid vagy vizes hidrogénbromid oldatot valamely szénhidrogén oldószerben, például hexánban vagy benzolban. Az I) reakcióvázlat A reakcióútját követve az egyes optikai izomereket kapjuk, míg a B reakcióút racemát keletkezéséhez vezet. A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő szerekként hatékonyak és ß-adrenerg blokkoló hatást fejtenek ki. Sok találmány szerinti vegyület vasodilatorként is felhasználható. A vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását úgy határoztuk meg, hogy orálisan vagy intraperitoneálisan spontán magas vérnyomású patkányok szervezetébe juttattuk őket és mértük a vérnyomásra gyakorolt hatásukat. A példaként kiválasztott imidazolok, melyeknek többségét só formájában adagoltuk (például hidroklorid formában), csökkentették a patkányok vérnyomását. A találmány szerinti vegyületek ß-adrenerg blokkoló hatását úgy határoztuk meg, hogy mértük néhány véletlenszerűen kiválasztott vegyület hatását az izoproterenol által indukált gyors szívműködésre, vasomotor-elégtelenségre és hörgőtágulatra állati szervezetekben. A vegyületeket általában savaddíciós sóik formájában, intravénásán juttattuk az állatok szervezetébe. Azt találtuk, hogy a tetszés szerint kiválasztott imidazol-vegyületek a vérnyomáscsökkentő hatás mellett ß-blokkolo hatást is kifejtenek. A találmány szerinti vérnyomáscsökkentő és ß-adrenerg blokkoló hatással rendelkező vegyületek jellegzetes képviselői az (1)—(17) képletű vegyületek, valamint az (S)-2-[4-(3-terc-butil-2-hidroxipropoxi)-fenil]-4- és az (S)-l-metil-2[4-(3-terc-butil-2-hidroxipropoxi)-fenil]-4- (és 5)-írifluormetil-imidazol. A találmány szerinti vegyületek ß-blokkolo hatásának vizsgálata során azt találtuk, hogy számos vegyület bizonyos kardioszelektivítást mutat, azaz a vegyület sokkal hatásosabban csökkenti az izoproterenol szívfrekvencia növelő hatását, mint amilyen mértékben az izoproterenolnak a tüdőre gyakorolt káros hatását szünteti meg. Másképpen kifejezve, a vegyületnek kisebb mennyisége szükséges a szívfrekvencia izoproterenol által okozott megnövekedésének megszüntetéséhez, mint az izoproterenol hatására fellépő hörgőtágulat megszüntetéséhez. Ez a karioszelektivitási faktor az úgynevezett ED50 értékek egymáshoz viszonyított arányával fejezhető ki. Ha a tüdőre gyakorolt hatásnál az ED5(, értéket ß2-vel, míg a szívre gyakorolt hatásnál ßrgyel jelöljük, ez az arány a ß2/ ßt arány. Ha ez a hányados 1-nél nagyobb a vegyület kardioszelektív hatást mutat. A fenti, (1)—(11) képletű vegyületek mindegyike 1-nél nagyobb ß2/ßj arányt mutat, tehát kardioszelektfv. A találmány szerinti vegyületeknek az a képessége, hogy lecsökkentik a patkányok spontán magas vérnyomását, arra enged következtetni, hogy a vegyületek valamint sóik hasznosak lehetnek az emberi szervezetben jelentkező magas vérnyomás kezelésében is. A ß-adrenerg blokkoló hatás ugyanakkor arra utal, hogy e vegyületek felhasználhatók olyan betegek kezelésére is, akik például angina pectorisban vagy bizonyos arritmiás megbetegedésekben szenvednek, amelyek közismerten kezelhetők ß-adrenerg blokkoló hatású szerekkel. Ezen felül a találmány szerinti vegyületek egy csoportjának kardioszelektív természete azzal az előnnyel jár, hogy hatásukat gyakorlatilag kizárólag a szívre lehet korlátozni. Vérnyomáscsökkentő és/vagy ß-adrenerg blokkoló célra vegyületeinket orálisan vagy parenterálisan, azaz intravénásán, intraperitoneálisan, alkalmas kiszerelési formákban lehet felhasználni. A kiszerelés történhet (a) orális adagolásra alkalmas formában, azaz tablettakészítmények formájában, melyek e vegyületeken kívül más adalékanyagokat, így például talkumot, növényi olajokat ,'benzilalkoholokat, gumit, zselatint, keményítőt és más vivőanyagokat is tartalmaznak; oldott, diszpergált vagy emulgeált formában, megfelelő folyékony vivőanyagot használva; kapszulák vagy valamely alkalmas anyagba kapszulázott formában, vagy (b) parenterális adagolásra alkalmas formában, azaz valamely alkalmas folyékony vivőanyagba feloldott, diszpergált vagy emulgeált formában, vagy (c) aerosol os készítményként. A hatóanyagnak a töltőanyagokhoz, azaz vivő-, hígító- stb. anyagokhoz viszonyított aránya az adott adagolási forma kívánalmaitól függően változhat. Bármilyen kiszerelési formát alkalmazunk is azonban, a találmány szerinti vegyületnek olyan mennyiségben kell jelen lennie, hogy (a) a magas vérnyomásban szenvedő beteg vérnyomását le tudja csökkenteni és/vagy (b) lehetővé tegye a beteg szervezetében a megkívánt ß-blokädszint elérését. Általában a találmány szerinti vegyületek felhasználása körülbelül 0,01-től körülbelül 50 mg/testsúly kg, előnyösen körülbelül 0,1 — körülbelül 10 mg/testsúly kg/nap adagban történik. A szükséges teljes napi dózistól és az egységdózistól függően egyes vagy többszörös dózisokban adagolhatjuk a vegyületeket. A következőkben illusztrációképpen megadjuk néhány olyan készítmény összetételét, melyek a találmány szerinti vegyületek valamelyikét tartalmazzák hatóanyagként. A készítmények előállítására a szokásos kiszerelési eljárásokat alkalmazzuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
