177867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált imidazolok előállítására
5 177867 6 A B) reakcióvázlattal szemléltetett kémiai egyenletekben szereplő intermedier valószínűleg egy XXX általános képletű glioxál vagy egy XXXI általános képletű hidratált glioxál. Ezt az intermediert általában vizes elegy formájában állítjuk elő úgy, hogy a halogénezett acetont valamely gyenge bázis, így például nátriumacetát-trihidrát vizes oldatával kezeljük. Ezt az oldatot egy ideig melegítjük, az intermedier keletkezéséhez elegendő hőmérsékleten. Lehűtés után az intermediert tartalmazó oldatot hozzáadjuk az alkalmas arilaldehid és vizes ammónia oldatához. Bármely alkalmas vízzel elegyedő oldószer felhasználható. Különösen kényelmes a metanol használata. A szubsztituált imidazol keletkezésére vezető reakciót általában szobahőmérsékleten hajtjuk végre, bár magasabb hőmérsékletet is alkalmazhatunk. Ezután az oldószert kihajtjuk és ezáltal megkapjuk a kívánt imidazolt. Abban az esetben, ha az imidazol-intermedier valamely XXXII általános képletű szubsztituenst tartalmaz, az intermediert valamely alkalmas erős bázissal, úgy mint káliumhidroxiddal, káliumbutoxiddal vagy nátriumhidroxiddal kezeljük valamely oldószer, például metanol jelenlétében, hogy a fenti csoportot valamely XXXIII általános képletű csoporttá alakítsuk. Ezt az epoxi-származékot ezután a B) reakcióvázlaton szemléltetett módon alakítjuk át a kívánt amin végtermékké. Egy másik módszer értelmében azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben R2 hidrogénatomot jelent és az imidazol 2-es helyzetében valamely XXIX általános képletű csoport kapcsolódik, valamely aril-aldehid, annak glioxál- vagy acetál-származéka és ammónia reakciójával állíthatók elő. Ha acetált használunk, azt először el kell hidrolizálni, ami azt jelenti, hogy valamely erős savoldattal, így például vizes kénsav-oldattal kell kezelni. A reakció lefutását a csatolt C) reakcióvázlaton mutatjuk be. Ha az eljárás során felhasznált aril-aldehid valamely XIX általános képletű vegyület, a kapott imidazol-termék még dehidroklórozásra és amines kezelésre szorul, amint ezt a B) reakcióvázlat 2-es típusú reakciójának (3) és (4) lépése mutatja. E lépések végrehajtása után kapjuk meg a találmány szerinti vegyületeket. A C) reakcióvázlaton bemutatott eljárást általában oldatban, szobahőmérséklet és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Nyomás alkalmazására nincs szükség. Az alkalmazott oldószer minősége a felhasznált reagensek típusától függően változik. A reakciót általában vizes oldatban hajtjuk végre, tehát vizet vagy víz és vízzel elegyedő alkanol elegyét használjuk oldószerként. Ha R2 helyébe egy alkilcsoportot akarunk bevinni, azt a megfelelő I általános képletű vegyüleíet, amelyben R2 hidrogénatomot jelent, valamely alkalmas reagenssel, így például diazometánnal, valamely alkil-halogeniddel, például etilbromiddal, hexiljodiddal, n-butil-kloridda1 vagy valamely dialkil-szulfáttal alkilezzük. Azokat a VII általános képletű aril-aldehid intermediereket, amelyekben Hal jelentése klór-, vagy brómatom, előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő hidroxi-aril-aldehídet valamely epihalohidrinnel reagáltatjuk, amint ez a D) reakcióvázlaton bemutatásra kerül. A VIII általános képletű aril-aldehid intermedierek előállítása célszerűen úgy történik, hogy a megfelelő bidroxi-aril-aldehidet valamely epihalohidrinnel reagáltatjuk az E) reakcióvázlattal szemléltetett módon. A reakció körülményei hasonlóak a VII általános képletű vegyület előállítása során alkalmazott körülményekhez. A VIII általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy valamely aril-aldehidet az F) reakcióvázlaton bemutatott módon valamely oxazolidinnel reagáltatjuk. A reakcióvázlaton szereplő IX általános képletű vegyületben R8 valamely aldehid maradéka, R7 valamely alkilvagy arilszulfonilcsoport, így például benzolszulfonil-, toluolszulfonil- vagy metánszulfonilcsoport. A IX általános képletű oxazolidin és az aril-aldehid reakcióját általában valamely alkalmas oldószerben, így például dimetilformamidban (DMF), dimetilszulfoxidban (DMSO), hexametilénfoszforamidban (HMPP) vagy alkanolokban, úgy mint metanolban vagy etanolban hajtjuk végre. Bár a reakciót bármely 0 és 200 °C közötti hőmérsékleten végrehajthatjuk, lejátszódása szempontjából előnyös, az oldószer visszafolyatás-hőmérsékletét alkalmazni. A hidrolízis végrehajtásához szokásos eljárásokat és reagenseket, így például sósavat vagy kénsavat használunk fel. A IX általános képletű oxazolidint valamely aldehid és l-amino-2,3-dihidroxipropán reakciójával, majd az ezt követő alkalmas alkil- vagy arilszulfonilhalogeniddel végzett kezeléssel állítjuk elő. Ezt a reakciót a G) reakcióvázlaton mutatjuk be. Bármely XXXIV általános képletű csoportnak megfelelő aldehid felhasználható, feltéve, hogy nem befolyásolja ellenkező irányban az oxazolidin keletkezését. Megfelelő aldehidek például a következők: arilaldehidek, úgy mint benzaldehid, helyettesített benzaldehidek, naftilaldehid, valamint alkanolok, így például acetaldehid, formaldehid vagy butilaldehid. Legkényelmesebb a kereskedelmi forgalomban levő aldehidek felhasználása. Az oxazolidinek előállítására szolgáló eljárások például a 3 718 647 és 3 657 237 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban a szükséges mértékben ismertetésre kerülnek, és leírásukban csak az eljárás rövid ismertetését építjük be hivatkozásként. A találmány szerinti imidazolok tágabb értelemben valamennyi optikai izomer formát, azaz az izomerek elegyeit, például racemátokat, valamint az egyes optikai izomereket is, magukban foglalják. Az egyes izomereket optikai forgatóképességük irányától függően a (—) vagy (+), illetve (L) vagy (D) jelölésekkel vagy e jelölések kombinációjával látjuk el. Az optikai izomerek elnevezése történhet abszolút térbeli konfigurációjuknak megfelelően is, amikor (S)-sel jelöljük a balra forgató és (R)-rel a jobbra forgató vegyületeket (S- sinister, R=rectus). A találmány szerinti imidazolokat racemátok formájában kapjuk. A racemátokat az irodalomból ismert módszerekkel különíthetjük el az egyes optikai izomerekre. Ezek a módszerek azonban általában bonyolultak, időigényesek és ritkán vezetnek az izomerek teljes elkülönüléséhez. Az izomereknek ez a bonyolult szétválasztása elkerülhető és a találmány szerinti imidazolok egyik vagy másik optikai izomerje közvetlenül előállítható úgy, hogy a IX általános képletű oxazolidin valamely enantiomerjét használjuk fel a VIII általános képletű aril-aldehid köztitermék valamely enantiomerjének előállítására. Ha az intermedier vegyületnek ily módon csak egyik izomer formáját használjuk fel, végtermékként a kívánt imidazolnak ugyancsak csupán az egyik optikai izomerjét kapjuk. A IX általános képletű oxazolidin 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
