177866. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo[2,1-b][3]benzazepin-származékok előállítására
41 177866 42 A dm szerinti terméket úgy is előállíthatjuk, hogy 200 mg nyers ll-(3-oxo-propilidén)-6,ll-dihidro-5H-pirrolo[2,l-b][3]benzazepint feloldunk 10 ml 6%-os dimetilamin-etanolos oldatban. A kapott oldatot ezután szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük 200 mg Raney-nikkel jelenlétében, valamely alkalmas hidrogénező bombacsőben, 1 mólnyi hidrogéngáz bevitele útján. A hidrogéngáz-felvétel befejeztével leszűrjük a katalizátort, a szűrletet vákuumban bepároljuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet olaj alakjában. Az előbbiekhez hasonlóan a végterméket hidrokloridja alakjában is izolálhatjuk úgy, hogy feloldjuk a kapott olajat éterben és az oldaton vízmentes sósavgázt bu'oorékoltatunk át. A cím szerinti vegyületet egy további alternatív eljárással úgy is előállíthatjuk, hogy 200 mg nyers ll-(3-oxo-propilidén)-6,ll-dihidro-5H-pirrolo[2,l-b][3]benzazepint feloldunk 10 ml 8%-os dimetilamin-etanolos oldatban. A kapott oldathoz 1 ekvivalensnyi nátrium-ciano-bór-hidridet adunk. Az oldat pH-ját megfelelő mennyiségű sav vagy bázis adagolásával 6—8 között tartjuk, majd 4 óra hosszat 25 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután lepároljuk az oldószert, és így jutunk a cím szerinti termékhez. A kapott maradékot feloldjuk 50 ml 1 n sósav-oldatban és 2 x 100 ml éterrel mossuk. A vizes savas fázist meglúgosítjuk 3 n nátriumhidroxid-oldattal és 2x 100 ml éterrel extraháljuk, majd szárítjuk. A vízmentes éteres oldatból a cím szerinti terméket hidrokloridja alakjában izolálhatjuk úgy, hogy az oldaton sósavgázt buborékoltatunk keresztül. A találmány szerinti új vegyületekhez jutunk, egy negyedik eljárásváltozattal, a 19. reakcióvázlat értelmében oly módon, hogy valamely VII" általános képletű aminopropil-foszfóniumhalogenid. hidrohalogenidet — ahol R1 és R2 jelentése a megadott és Hal© jelentése halogenid-ion — átalakítunk valamely erős bázissal kezelve a VIF általános képletű aminopropilidén-triszubsztituált-foszforánná — ahol R1 és R2 jelentése a megadott —. Ezt a reakciót valamely oldószerben, például vízmentes éterben, tetrahidrofuránban vagy dimetilszulfoxidban végezzük, és erős bázisként például valamely alkoxidot, alkil-lítium-reagenst, nátrium-hidridet alkalmazunk. A kapott foszforán-származékot az V általános képletű ketonnal reagáltatjuk — ahol (Y)m és (X)n jelentése a megadott — abban az oldószerben, amelyben az előállítása történt, mintegy —10—100 °C hőmérsékleten, körülbelül 1—12 óra hosszat, az alkalmazott keton reaktivitásától függően. Megjegyezzük, hogy rendszerint két ekvivalensnyi erős bázist alkalmazunk egy ekvivalensnyi aminopropil-foszfóniumhalogenid.hidrohalogenidhez. Ha azonban a reakciót használt V általános képletű keton egy vagy több „aktív” hidrogént, például =>-NH csoportot tartalmaz, úgy minden egyes „aktív” hidrogénre még egy ekvivalensnyi erős bázist kell használnunk. XVIII. példa ll-(3-Dimetilamino-propilidén)-6,ll-dihidro-5H-pirro!o[2,1 -b][3]benzazepin 15,30 g vízmentes (3-dimetilamino-propil)-trifenilfoszfóniumbromid.hidrobromidot 45 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd egy óra leforgása alatt hozzácsepegtetjük 0,06 mólnyi butil-lítium hepíános oldatát. A sötét vörös reakcióelegyhez további 30 perc múlva 4,83 g 6,1 l-dihidro-5H-pirro!o[2,l-bj[3]benzuzepin-ll-ont adunk és 10 órán keresztül forraljuk visszafolyatás közben. Ezután lehűtjük szobahőmérsékletre és hozzáadunk 500 ml vizet, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A nyers maradékot 10%-os sósavoldattal kezeljük, míg a reakcióelegy pH-ja 2 lesz, azután hozzáadunk 30 ml benzolt. Keverés után a reakcióelegy 3 fázisra válik szét (egy oldhafatlan sósavas-sótermék fázisra, egy vizes fázisra és egy szerves fázisra). A benzolos fázist dekantálással eltávolítjuk és a megmaradó keveréket 10%-os nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 3 x 30 ml benzollal extraháljuk. A benzolos extraktumot mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk. így kapjuk a cím szerinti terméket. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás új II általános képletű 1 l-(y-amino-propilidén)-pirrolo[2,l-b][3]benzazepin-származékok és e vegyületek E és Z sztereoizomerjeinek gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóinak az előállítására — ahol a képletben a szaggatott vonal az 5-ös és 6-os szénatomok között azt jelenti, hogy ez a kötés lehet telített vagy telítetlen, n jelentése 2 vagy 1, m jelentése 2 vagy 1, X és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, formil-csoport, rövidszénláncú alkanoil-csoport, rövidszénláncú alkil-csoport, rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoport, perha!ogén-(rövidszénláncú alkil)-csoport, ciano-csoport, perhalogén-(rövidszénláncú a!kiltio)-csoport, rövidszénláncú alkilszulfonil-csoport, rövidszénláncú alkilszulfinil-csoport, rövidszénláncú alkanoilamino-csoport, N,N-di-(rövidszénláncú alkil)-karbamoil-csoport, di(rövidszénláncú alkilj-szulfamoil-csoport, R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-csoport, azzal jellemezve, hogy a) valamely I, általános képletű vegyületet — ahol a szaggatott vonal, m és n jelentése a fenti és X2 és Y, jelentése formil-csoport kivételével azonos X és Y fenti jelentésével, és R!a és R2* jelentése a hidrogénatom kivételével azonos R1 és R2 fenti jelentésével — dehidrafálunk, kívánt esetben azokat az I, általános képletű vcgyületeket, ahol X,x és/vagy Y, jelentése ciano-csoport, a dehidratálási lépés előtt vagy után hangyasavban nikkel-alumínium-ötvözetlel kezeljük, és így olyan II általános képletű vegyületekhez jutunk, ahol X és/vagy Yjelentése formil-csoport. m, n. R1, R2 és a megádon vonal jelentése pedig a tárgyi kör szerinti és/vagy kívánt esetben egy kapott II általános képletű vegyület, ahol R1 és R2 rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, dezalkilezünk és így olyan II általános képletű vegyületekhez jutunk, ahol R1 vagy R2 valamelyike hidrogénatomot jelent, és kívánt esetben az E és Z izomereket szétválasztjuk vagy bt valamely III, általános képletű vegyületet — ahol a szaggatott vonal, X,, Y„ m, és n jelentése az a) eljárás szerinti és Q jelentése halogénatom, p-toluolszulfonil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
