177866. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo[2,1-b][3]benzazepin-származékok előállítására
177866 40 B) lépés: ll-Aüilidén-6,1 l-dihidi'o-5H-pirrolo[2,l-b][3]benzuzepin Az A) lépés termékét I Hgmm nyomáson desztilláljuk, és így kapjuk a cím szerinti terméket. C) lépés: ll-(3-Hidroxi-propilidén)-6,ll-dihidro-5H-pirrolo[2,l-b][3]benzazepin 0,5 g Bl lépés szerinti terméket feloldunk 15 ml tetrahidrofuránban, és 0—5 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1 mólekvivalens bisz-(3-metil-2-butil)-boránt, és a reakciót 3 órán át folytatjuk. Ezen idő eltelte után a reakcióelegyhez 3 ml vizet adunk, majd 8 ml 2,5 n nátriumhidroxid-oldatot és cseppenként hozzáadunk 6—7 ml 30%-os hidrogénperoxidot. A vizes fázist kisózzuk káliumkarbonáttal, a tetrahidrofurános fázist magnéziumszulfát fölött szorítjuk, majd vákuumban lepároljuk az oldószert. A maradékot éterből kristályosítjuk, és így kapjuk a cím szerinti terméket. D) lépés: ll-(3-Klór-propilidén)-6,ll-dihidro-5H-pirrolo[2,l-b][3]benzazepin 50 mg ll-(3-hidroxi-propilidén)-5H-pirrolo[2,l-b][3]benzazepin 3 ml vízmentes 1 csepp piridint tartalmazó benzolos oldatához 65 mg tionilklorid 2 ml vízmentes benzolos oldatát adjuk és a reakcióelegyet 3 óra hosszat forraljuk vízfürdőn, visszafolyatás közben. így jutunk a cím szerinti termékhez. Ha a fenti reakcióhoz tionilklorid helyett tionilbromidot alkalmazunk, úgy a megfelelő 3-bróm-propilidénszármazékot kapjuk. Hasonlóan jutunk a megfelelő 3-meziloxi-, illetve 3-toziloxi-származékokhoz, ha a fenti reakcióban a 3- -hidroxi-származékot metánszulfonilkloriddal, illetve p-toluolszulfonilkloriddal 16 óra hosszat kezelünk piridinben, 0 °C-on. E) lépés: ll-(3-Dimetilamino-propi!idén)-5H-pirrolo[2,1 -b][3]benzazepin. hidroklorid 100 mg ll-(3-klór-propilidén)-5H-pirrolo[2,l-b][3]benzazepin 1 ml benzolos oldatát vastagfalú Pyrexcsőben 10 °C hőmérsékleten dimetilaminnal telítjük. A csövet lezárjuk, és 95 °C hőmérsékleten 18 óra hoszszat állni hagyjuk, majd lehűtjük és kinyitjuk. A benzolos oldatot előbb 5%-os káliumhidrogénkarbonát-oldattal, vízzel, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk. Ezután magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat feloldjuk éterben és sósav-gázzal telített éterrel kezeljük. A kapott, olajból és éterből álló reakcióelegyet szárazra pároljuk a felesleges mennyiségű sósav-gáz eltávolítására, és a maradékot éterrel trituráljuk. így kapjuk a cím szerinti hidrokloridot. A találmány szerinti vegyületeket egy másik eljárásváltozat szerint a 15. reakcióvázlat értelmében lehet előállítani. E szerint valamely VI általános képletű kiindulási aldehid-származékot, a lI-(3-oxo-propilidén)vegyületet — ahol (Y)m, (X)n és a szaggatott vonal jelentése a megadott — reduktív aminálásnak vetjük alá; valamely primer vagy szekunder aminnal reagáltatunk, valamely szerves oldószerben, a kapott diénamint ez39 után a kívánt végtermékké hidrogénezzük, a II általános képletű vegyületté — ahol (Y)m, (X)„, Rt, R2 és a szaggatott vonal jelentése a megadott —. Úgy is eljárhatunk azonban, hogy a 1 l-(3-oxo-propilidén)-származékot és az amint feloldjuk valamely oldószerben, például etanolban, és a reakcióelegyet hidrogénezve jutunk ugyanahhoz a végtermékhez. A reduktív uminálás egy harmadik alternatívája abból áll, hogy a ll-(3-oxo-propilidén)származékot és az amint feloldjuk valamely alkalmas oldószerben, és a redukciót nátrium-ciano-bór-hidrid hozzáadásával hajtjuk végre, a pH-t 6 és 8 között tartva. Ezt az utóbbi változatot előnyösen akkor alkalmazzuk, ha a végtermék olyan szubsztituenseket tartalmaz, amelyek a katalitikus redukció folyamán redukálódhatnak. XVII. példa ll-(3-Dimetilamino-propilidén)-6,ll-dihidro-5H-pirrolo[2,l-b][3]benzazepin. hidroklorid Aj lépés: ll-(2,3-Epoxi-propilidén)-6,U-dihidro-5H-pirrolo[2,1 -b][3]benzazepin 500 mg ll-allilidén-6,ll-dihidro-5H-pirroIo[2,l-bj[3]benzazepint feloldunk 25 ml benzolban és a kapott oldatot 1,1 mólekvivalens perbenzoesavval reagáltatjuk. A reakció lefolyását figyelemmel kísérhetjük a dién UV- abszorpciójának eltűnése segítségével. Az epoxidálás befejeztével eltávolítjuk a perbenzoesav feleslegét úgy, hogy a reakciótermék benzolos oldatát 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal mossuk. A benzolt vákuumban lepároljuk és így kapjuk színtelen olajként a cím szerinti terméket. B) lépés: ll-(3-Oxo-propilidén)-6,ll-díhidro-5H-pirrolo[2,l-b][3]benzazepin 400 mg ll-(2,3-epoxi-propilidén)-6,ll-dihidro-5H-pirrolo[2,l-b][3]benzazepint feloldunk 50 ml benzolban és a kapott oldathoz 4 ml bórtrifluorid-éíerátot adunk. A reakcióelegyet ezután két órát állni hagyjuk. Ez idő elteltével vizes mosással eltávolítjuk a bórtrifluoridéterátot és a benzolos oldatot bepároljuk, így kapjuk a cím szerinti terméket. C) lépés: ll-(3-Dimetilamino-propilidén)-6,ll-dihidro-5H-pirrolo[2,l-b][3]benzazepin 200 mg ll-(3-oxo-propilidén)-6,ll-dihidro-5H-pirrolo[2,l-b][3]benzazepin, 80 ml benzol, 4 mólekvivalens dimetilamin és 10 g magnéziumszulfát keverékét mintegy 10 óra hosszat forraljuk 80 °C-on visszafolyatás közben, víz-elválasztó berendezéssel ellátott készülékben (Dean-Stark készülékben). A 10 óra elteltével leszűrjük a reakcióelegyet és a benzolos szűrlet tartalmazza a 11- -(diénaminj-származékot. A benzolos oldatot ezután hidrogénező bombacsőbe helyezzük 200 mg 10%-os csontszenes palládiummal együtt és szobahőmérsékleten addig hidrogénezzük, amíg egy mól hidrogéngázt felvett. A hidrogéngáz-felvétel után leszűrjük a kapott, cím szerinti termék oldatáról a katalizátort és az oldatot vákuumban bepároljuk. A végterméket hidrokloridja alakjában is izolálhatjuk, úgy, hogy feloldjuk a kapott olajat éterben és sósavgázt buborékoltatunk át az oldaton. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
