177866. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo[2,1-b][3]benzazepin-származékok előállítására
33 177866 34 9-Trifluormetiltio-ll-(3-dimetilamino-propilidén)-11 H-pirrolo[2,1 -b][3]benzazepin A IV. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az ott alkalmazott 9-jód-vegyület helyett ekvimoláros mennyiségű 9-bróm-ll-(3-dimetilamino-propilidén)-llH-pirrolo[2,l-b][3]benzazepint alkalmazunk, és így a cím szerinti vegyülethez jutunk. Az V. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az ott alkalmazott rézpor és bisz-(trifluormetiltio)-higany helyett ekvimoláros mennyiségű réz-metilszulíidot, illetve réz-izopropilszulfidot használunk, és így a következő vegyületekhez jutunk: 9-metiltio-ll-(3-dimetilamino-propilidén)-llH-pirrolo[2,l-b][3]benzazepint, illetve 9-izopropiltio-ll-(3-dimetílamino-propilidén)-llH-pirrolo[2,l-b][3]benzazepin. V. példa VI. példa 9-Ciano-ll-(3-dimetilamino-propilidén)-6,ll-dihidro-5H-pirrolof2, l-b][3]benzazepin 1 g 9-jód-ll-(3-dimetilamino-propilidén)-6,ll-dihidro-5H-pirrolo[2,l-b][3]benzazepin, 1 g réz-cianid és 5 ml dimetilformamid keverékét 5 óra hosszat forraljuk visszafolyatás és keverés közben. A reakcióelegyet ezután 4 g ferriklorid-hidrát 25 ml 2 n sósavas oldatába csurgatjuk. A kapott reakcióelegyet 60 °C-on 30 percig keverjük, majd 3 x 50 ml etilacetáttal extraháljuk. A savas vizes oldatot ezután nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 3 x 50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éter extraktumot szárítjuk és bepároljuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. A VI. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az ott alkalmazott kiindulási anyag helyett ekvimoláros mennyiségű 9-bróm-l l-(3-dimetilamino-propilidén)-llH-pirrolo[2,l-b][3]benzazepint használunk, és így jutunk a 9-ciano-ll-(3-dimetilamino-propilidén)-11 H-pirroIo[2,1 -b][3]benzazepinhez. VII. példa 2-Ciano-6,ll-dihidro-ll-(3-metilamino-propiIidén)--5H-pirrolo[2,l-b][3]-benzazepin-oxalát-só AJ lépés: 2-ciano-6,ll-dihidro-ll-(N-2,2,2-triklóretoxikarbonil-3-metilamino-propilidén)-5H-pirrolo[2,l-b][3]benzazepin 5 5 g (17,2 mmól) 2-cíano-6,ll-dihidro-ll-(3-dimetilamino-propilidén)-5H-pirrolo[2,l-b][3]benzazepin és 4 g (18,8 mm ól) klórhangyasav-2,2,2-triklór-etilészter 100 ml benzolos elegyét 18 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet ezután vízre öntjük, híg sósavoldattal, majd vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így kapunk 7,1 g sötét vörös olajat. A kapott terméket 250 g szilikagélen kromatografáljuk és 2 liter benzollal eluáljuk. Az eluátumot kiöntjük. Ezután 1,2 liter metilénkloriddal eluálunk, és az eluátumból bepárlás után 5,0 g (63%) cím szerinti terméket kapunk. Rf=-0,6 (szilikagéles vékony rét egkromatogramm; eluálás 3: 1 arányú benzol-etilacetát-elegygyel). B) lépés: 2-Ciano-6,ll-dihidro-ll-(3-metiIamino-propilidén)-5H-pirrolo[2,l-b][3]benzazepin-oxalát-só 4,0 g (8,7 mmól) 2-ciano-6,ll-dihidro-ll-(N-2,2,2- -triklór-etoxikarbonil-3-metilamino-propilidén)-5H-pirrolo[2,l-b][3]benzazepin, 8 g cinkpor és 25 ml ecetsav keverékét szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. A szilárd anyagot leszűrjük, és ecetsavval mossuk. A szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk híg sósav-oldatban, és etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázist meglúgosítjuk, metilénkloriddal extraháljuk, és a szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. így kapunk 2,3 g (95%) cím szerinti terméknek megfelelő szabad bázist, barna olaj alakjában. A kapott olajat feloldjuk 25 ml etanolban, és hozzáadunk 1 g oxálsavat. A kapott oxalát-sót leszűrjük etanollal mossuk, és levegőn szárítjuk. 2,54 g cím szerinti oxalátsót kapunk. Op.: 190 °C (bomlás közben). VIII. példa ll-(3-Dimetilamino-propilidén)-6,ll-dihidro-5H-pirrolo[2,l-b][3]benzazepin izomerjeinek a szétválasztása 24 g (0,0775 mól) ll-hidroxí-ll-(3-dimetilaminopropil)-6,1 l-dihidro-5H-pirrolo[2,1 -b][3]benzazepin 35 ml etanolos oldatához 20 perc leforgáa alatt hozzáadjuk 25 °C-on 7,8 g (0,086 mól) oxálsav 90 ml etanolos oldatát. A reakcióelegyet ezután 25 °C hőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük az oldhatatlan részt, és így 22,7 g (0,064 mól) I-izomer nyers oxalát-sót kapunk. Ezt 160 ml forró vízből átkristályosítjuk és így 15,4 g I-izomer-oxalát-sót kapunk. Op.: 188—189 °C. Az olvadáspont nem változik további kristályosítás hatására. A nyers I-izomer szűrletét meglúgosítva 4,18 g (0,016 mól) nyers II-ízomert kapunk, szabad bázis alakjában. A nyers II-ízomert feloldjuk 80 ml metanolban és hozzáadunk 1,41 g (0,016 mól) oxálsavat. A kapott oldatot csontszénnel 5 percig forraljuk visszafolyatás közben, majd szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó olajat feloldjuk 100 ml acetonitrilben és az oldatot csontszénnel ismét 5 percig forraljuk visszafolyatás közben. A csontszenes kezelést még kétszer megismételjük, majd bepároljuk az oldatot. A visszamaradó félig-szilárd anyagot feloldjuk 100 ml metanolban és az oldatot bepároljuk. A visszamaradó olajat feloldjuk 20 ml acetonitrilben, az oldatot beoltjuk egy kristállyal és 5 C-on állni hagyjuk. A kikristályosodó anyagot elporítjuk, szűrjük, acetonitrillel, majd éterrel mossuk, és így kapunk 2,68 g (0,0075 mól) II-izomer-oxalát-sót. Op.; 110—120 °C. NMR-analízis szerint mindkét izomer legalább 90%-ig tiszta. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
