177866. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo[2,1-b][3]benzazepin-származékok előállítására
35 177866 36 2-Formil-6,l 1-dihidro-l l-(3-dimetilamino-propiIidén)-5H-pirroIo[2,l-b][3]benzazepin geometriai izomerjeinek kromatográfiai szétválasztása 3.2 g 2-formil-6,l 1-dihidro-l l-(3-dimetilamino-propilidén)-5H-pirrolo[2,l-b][3]benzazepint 300 g szilikagélre adszorbeáltatunk, majd 2% metanol-tartalmú kloroform 10 ml-es frakcióival eluáljuk. Az I-izomert a 70—109 frakciók tartalmazzák, amelyből az anyagot az eluálószer elpárologtatásával kinyerjük. 0,8 g olajat kapunk. amely állás közben megszilárdul. Az I-izomer Op.-ja: 104—105 °C. Kristályos oxalát-sója 198— 200 °C-on bomlás közben olvad. A 110—159 frakciók a két izomer keverékét tartalmazzák (1,62 g) és a 160—210 frakciók szolgáltatják szárazra párlás után a II-izomert (0,49 g). Kristályos oxalát-sója 204—206 °C-on bomlás közben olvad. A két izomer közötti különbséget legjobban az NMR- spektrum mutatja. Az I-izomer formil-protonja 9,56 ppm-nél, és az —N(CH3)2 protonok 2,10 ppm-nél abszorbeálnak, míg a II-izomer formil-protonja 9,61 ppm-nél és az —N(CH3)2 protonok pedig 2,20 ppm-nél abszorbeálnak. IX. példa: X. példa 9-klór-l l-(3-dimetilamino-propilidén)-6,11-dihidro-5H-pirrolo[2,l-b][3]benzazepin geometriai izomerjeinek kromatográfiás elválasztása 7,6 (25,3 mmól) 9-klór-ll-(3-dimetilamino-propilidén)-6,l l-dihidro-5H-pirrolo[2,1 -b][3]benzazepin geometriai izomerjei elegyét 1,4 kg (75—250 mikron) szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 3(V/V)%-os kloroformban oldott metanolt használunk és egyenként 80 ml-es frakciókat kapunk: a) 1—6 frakciók: 3,4 g (E) izomer b) 7—20 frakciók: 3,0 g izomer elegy c) 21—24 frakció: 1,3 g (Z) izomer A b) frakciót 600 g szilikagélen ugyanúgy újra kromatografáljuk: d) 1 frakció : 0,92 g (E) izomer e) 2—3 frakció : 0,82 g izomer elegy f) 4—6 frakció: 0,65 g izomer elegy 8) 7—12 frakció: 0,73 g (Z) izomer Az a) és d) frakciókat egyesítve 900 g szilikagélen újra kromatografáljuk és eluálószerként 2% (V/V)-os kloroformban oldott metanolt alkalmazunk 3 ml/percenkénti sebességgel és így több, mint 99,9% tisztaságú (E) izomert kapunk világos sárga olaj formájában. A hidrogénmaleát-só olvadáspontja 138—139 °C. XI. példa 9-Klór-l l-(3-dimetiIamino-propilidén)-l IH-pirrolo[2,l-b][3]benzazepin geometriai izomerjeinek szétválasztása 26 g (87 mól) 9-klór-l 1-(3-dimetilamino-propilidén)-llH-pirrolo[2,l-b][3]benzazepin geometriai izomerjeinek elegyét 1500 g szilikagélen kromatografáljuk (75— 250 mikron) és 2 (V/V)%-os metanolos kloroformmal eluáljuk és így a következő frakciókat kapjuk: a) 1. frakció: 2.4 g (E) izomer (99,9%-osnál nagyobb tisztaságú) b) 2. frakció: 9,0 g 50: 50 arányú izomer elegy c) 3. frakció: 2,226 g izomer elegy 16% (E) 84% (Z) d) 4. frakció: 4,4 g (Z)-izomer (98—99% tisztaságú) e) 5. frakció: 5,6 g (Z)-izomer (99,9%-nál tisztább) A b) frakciót 900 g szilikagélen újrakromatografáljuk, és így a következő frakciókat kapjuk: f) 1. frakció: 2,55 g (E) izomer (99,9%-nál nagyobb tisztaságú) g) 2. frakció: 2,7 izomer elegy hl 3. frakció: 2.0 g (Z)-izomer 99,9%-nál nagyobb tisztaságú Az f) frakció állás hatására kikristályosodik és 300 mg-ot 2 ml hexánból átkristályosítunk és így 110 mg (E)-9-klór-l l-(3-dimetilamino-propilidén)-l lH-pirrolo[2,l-b][3]benzazepint kapunk kristályos szabad bázis formájában, olvadáspont 75 °C. A hidrogén-maleát-só olvadáspontja: 117—118 °C. A (Z)-9-kIór-l l-(3-dimetilamino-propilidén)-l IH-pirrolo[2,l-b][3]benzazepin hidrogén-maleát-sója 130— 132 °C-on olvad. XII. példa 2-Ciano-6,ll-dihidro-ll-(3-dimetilamino-propilidén)-5H-pirrolo[2,l-b][3]benzazepin-oxalát-só ; I-izomer 1,4 g (4,8 mmól) 2-formil-6,l 1-dihidro-l l-(3-dimetilamino-propilidén)-5H-pirrolo[2,1 -b][3]benzazepin (a IX. példa szerinti I-izomer), 0,7 g (4,8 mmól) hidroxilamin. hidroklorid, 0,85 g (12,5 mmól) hangyasav-nátrium-só és 20 ml etanol elegyét 5 percig hevítjük vízfürdőn. Az illékony komponenseket vákuumban lepároljuk, a maradékhoz 5%-os nátriumhidrogén-karbonátoldatot adunk és a kapott oldatot metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 1,4 g oxim-vegyületet kapunk. Az oximot feloldjuk 10 ml triklóracetonitrilben és az oldatot 15 percig hevítjük vízfürdőn, majd vákuumban szárazra pároljuk, azután hozzáadunk vizet és a kapott reakcióelegyet metilénkloriddal extraháljuk, majd a szokásos módon mossuk és szárítjuk, és így kapunk 1,9 g nyers 2-ciano-6,ll-dihidro-ll-(3-dimetilamino-propilidén)-5H-pirrolo[2,l-b][3]benzazepint, barna olaj alakjában. A barna olajat 100 g szilikagélen adszorbeáltatjuk és kloroformmal eluáljuk. A kapott triklórecetamidot kiöntjük. Ezután 10% metanol-tartalmú kloroformmal eluálunkés így kapunk 0,84 g (60%) tiszta 2-ciano-6,l 1- -dihidro-ll-(3-dimetiIamino-propilidén)-5H-pirrolo[2,1 -b][3]benzazepint, barna olaj alakjában. A kapott anyagot feloldjuk 5 ml etanolban és hozzáadjuk 300 mg oxálsav 0,5 ml etanolos oldatát. így kapunk 0,85 g (45%) cím szerinti oxalát-sót. Op.: 217 °C (bomlás közben). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
