177865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-on-ok és -tionok előállítására
3 177865 4 R5 és R6 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R2 —(CH2)3—csoportot jelent ; vagy jelentése hidrogénatom vagy l—4 szénatomos alkitcsoport és R1 és R2 egymáshoz kapcsolódva egy —O—(CH2)m— —O— általános képletű csoportot jelent, ahol mértéke 1 vagy 2; R4 jelentése hidrogénatom; 6-helyzetű 1—4 szénatomos alkilcsoport ; 6-helyzetű nitrocsoport ; 6-helyzetű aminocsoport ; 6-helyzetű halogénatom vagy 6-helyzetű (2—5 szénatomos)-alkoxikarbonilaminocsoport ; vagy Bl X jelentése kénatom; n értéke 0; R hidrogénatomot jelent ; A egy (VII) általános képletű csoportot és ezen belül R1 és R2 együtt egy 3,4-helyzetű —O—(CH2)m—O— általános képletű csoportot, ahol m értéke 1, és R3 hidrogénatomot jelent: R4 jelentése hidrogénatom. A találmány szerinti vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyekben X oxigénatomot jelent. Még előnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben X jelentése oxigénatom, n=0, R3 hidrogénatomot jelent, R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző és jelenthetnek hidrogénatomot vagy fluoratomot, vagy együtt egy metiléndioxicsoportot és R és R4 jelentése az előzőekben megadott, de különösen azok, amelyekben R hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, vagy 2—5 szénatomos alkenilcsoportot jelent és R4 jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy (1—4 szénatomos)-alkoxikarbonilamino-csoport. Abban az esetben, ha X kénatomot jelent, n jelentése 0, R3 hidrogénatomot jelent és R1 és R2egy 3,4-helyzetű metiléndioxicsoportot képvisel, míg R jelentése hidrogénatom. A találmány szerinti l,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridín származékok számos különféle eljárással állíthatók elő. Analóg, depresszió-ellenes hatású vegyületek szerepelnek a 3 719 683. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. A legelőnyösebb eljárást az A reakcióvázlattal szemléltetjük, ahol az általános képletekben n, A és ezen belül R1, R2 és R3 jelentése az előzőekben megadott, R4 jelentése hidrogénatom, 6-helyzetű 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy 6-helyzetű nitrocsoport. — Az eljárás szerint a (XV) általános képletű vegyületet feloldjuk egy oldószerben, az oldathoz keverés közben, 10—30 perc alatt, hozzáadjuk egy COCl2 képletű vegyület (foszgén) 1-mólekvivalensnyi mennyiségét (a gyakorlatban foszgén gázt buborékoltatunk az oldatba mindaddig, míg a reakció teljessé válik) és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2—24 órán át állni hagyjuk. A reakció hőmérséklete egyáltalán nem kritikus, de célszerűen szobahőmérsékleten dolgozunk. A gyűrűzárást előnyösen vizes oldatban, egy sav jelenlétében hajtjuk végre. Ezt az eljárást némiképpen a (XV) általános képletű diamino-vegyület instabil szerkezete sugallja, a (XV) általános képletű vegyületet gyakran nem izoláljuk, hanem inkább vizes savas oldatban tartjuk. Amennyiben azonban a (XV) általános képletű diamino-vegyület stabil szabad bázis formájában, a gyűrűzárást foszgénnel valamely szerves oldószerben, például benzolban is végrehajthatjuk. Az ismertetett eljárás elvben elvégezhető lenne (II) általános képletű vegyületekkel is, ahol a szubsztituensek a korábbi jelentésűek. A gyakorlatban azonban a kiindulási anyagok szintetizálásánál mutatkozó nehézségek miatt, azt találtuk, hogy előnyösebben hajtható végre a gyűrűzárás olyan kiindulási vegyületekkel, amelyekben R hidrogénatomot jelent. Ezek a vegyületek ezután utólagos szubsztitúcióval átalakíthatok olyan vegyületekké, amelyek R helyzetben hidrogénatomtól eltérő jelentésű szubsztituenseket hordoznak. így a találmány szerint R helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületekből indulunk ki. Közelebbről, mint már említettük, (XV) általános képletű vegyületeket használunk kiindulási anyagként, ahol RV n és A a korábban megadott jelentésű, tehát az R4 szubsztituensek egy része is utólagos szubsztitúcióval alakítható ki. Adott esetben halogénatommal vagy fenilcsoporttal helyettesített 2—5 szénatomos alkenilcsoport ; adott esetben fenilcsoporttal, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoporttal, epoxicsoporttal (l—4 szénatomos)-a!koxikarbonilcsoporttal vagy karboxilcsoporttal helyettesített 1—6 szénatomos alkilcsoport; 2—3 szénatomos alkinilcsoport ; ciklopropilkarbonilcsoport, (1—4 szénatomos)-alkoxikarbonilcsoport ; fenacilcsoport; fenilszulfonilcsoport, amely a benzolgyűrűben halogénatommal lehet szubsztituálva ; vagy trifluormetilszulfonilcsoport, könnyen előállíthatok úgy, hogy egy olyan új (I) általános képletű vegyületet, amelyben R hidrogénatomot jelent, egy inert oldószerhez, például acetonhoz metil-etilketonhoz adunk és keverés közben hozzáadunk az oldathoz körülbelül 1-mólekvivalensnyi mennyiségű elporított káliumhidroxidot, és körülbelül 1-mólekvivalensnyi mennyiségű vagy enyhe feleslegben levő R—Hal vegyületet, amely lehet például egy (VIII) képletű vegyület, CH3S02C1, CH3I, egy (IX) képletű vegyület, CH2=CH—CH2Br. A keverést szobahőmérséklet és a visszafolyatás hőmérséklete között végezzük addig, míg a reakció teljessé válik (1—4 óra). Az l-alkanoil-származékok egy másik kényelmes előállítási módja szerint egy olyan új vegyületet, amelyben R jelentése hidrogénatom, egy alkalmas anhidrid, például ecetsav-anhidrid feleslegéhez adunk, és 3—24 órán át 50—100 °C-on tartunk. Az izolálást az adott területen átlagos tudással rendelkező szakember számára ismert eljárások valamelyikével végezzük. Azoknál a veeyületeknél, amelyekben R hidroximetilcsoportot jelent, az 1-helyettesített vegyületet gőzfürdőn 0,5—-3 órán át formaldehiddel kezeljük. Ha R egy N-(l—4 szénatomos)-alkilkarbamoilcsoportot jelent, az 1-helyzetben helyettesített vegyületet egy inert oldószerben, például dimetoxietánban egy (1—4 szénatomos)-alkil-izocianáttal kezeljük, a visszafolyatás hőmérsékletén mindaddig, míg a reakció lejátszódik. Ha R egy 2-tiazolinil-csoportot jelent, az 1-helyettesített vegyületet szobahőmérsékleten nátriumhidriddel és a visszafolyatás hőmérsékletén 2-klóretilizotiocianáttal kezeljük, inert oldószerben, például dimetoxietánban. Az 1-fenacil-származék katalitikus redukciója a megfelelő l-(2-hidroxi-2-feniletil)-vegyület keletkezéséhez vezet. Az 1-rövidszénláncú. alkoxikarbonilmetil vegyület előállítása a fentiek szerinti atkilezéssel rendszerint 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
