177865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-on-ok és -tionok előállítására
5 177865 6 1-ecetsav-származék keletkezését eredményezi. Ha ezt a vegyületet tionilkloriddal kezeljük, a megfelelő 1-acetilkloridot kapjuk, amely morfolinnal kezelve egy megfelelő, R helyén egy (X) képletű csoportot tartalmazó vegyületté alakul. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R4 aminocsoportot jelent, egy halogén-hangyasav-(l—4 szénatomos)-alkilészterrel reagáltatva átalakíthatjuk R4 helyén (1—4 szénatomos)-alkoxikarbonilamino-csoportot tartalmazó vegyületekké, míg egy diazotálószerrel és halogénbórsavval kezelve egy megfelelő, R4 helyén 6- helyzetű halogénatomot tartalmazó vegyületté. Azl,3-dihidro-3-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-imidazo[4,5- -b]piridin-2-tion szintézisét a B reakcióvázlat szemlélteti. Az eljárás értelmében a 3-amino-2-(3,4-metiléndioxianilino)-piridin és egy alkálifém-(l—3 szénatomos)-alkil-xantát, előnyösen kálium-etil-xantát ekvivalens mennyiségeit egy kis vizet tartalmazó, rövidszénláncú alkanolban összekeverjük, és 50 °C és a visszafolyatás hőmérséklete között melegítjük 2—6 órán át. A terméket úgy izolálhatjuk, hogy meglúgosítjuk az elegyet, a csapadékot kiszűrjük és a szűrletet semlegesítjük. Az a) és b) eljárásváltozatban kiindulási anyagként használt diamino-piridinek a (XV) általános képlettel foglalhatók össze, és a C reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatók elő. Az a) és b) eljárásváltozatban kiindulási anyagként használt diamino-piridinek a (XV) általános képlettel foglalhatók össze és a C reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatók elő. A C reakcióvázlat szerinti eljárás 1) lépése, ahol a képletekben R4a, A és n a korábban megadott jelentésű, nagyon készségesen lejátszódik úgy, hogy a klórnitropiridin és az amino-vegyület 2—3 mól-ekvivalensnyi mennyiségének elegyét melegítjük, szükség esetén addig, míg egy exoterm reakció beindul, rendszerint körülbelül 80—170 °C-ig, és, hogy szükség esetén biztosítjuk, hogy a reakció hőmérséklete ne haladja meg a 250 °C-ot. A reakciót 10—60 percig hagyjuk lejátszódni. A reakció exoterm természete miatt gyakran előnyösnek mutatkozik, ha valamely alkalmas szerves oldószer, például benzol, metanol, etanol vagy ecetsav jelenlétében hajtjuk végre, amikor nátriumacetát ekvimoláris mennyisége is jelen van. A kondenzáció körülbelül 2— 10 óra alatt válik teljessé. A kondenzációt egy magas forráspontú oldószerben, például dimetilformamidban is végrehajthatjuk, visszafolyatás mellett, egy sav-akceptor, például egy alkálifémkarbonát és rézpor katalizátor jelenlétében. A kiindulási vegyület szintézisének második lépése — a képletekben R4a, n és A a korábban megadott jelentésű — a nitrocsoport hidrogénnel, egy katalizátor jelenlétében végrehajtott katalitikus redukciója. A redukciót végrehajtjuk platina vagy palládium katalizátor jelenlétében egy rövidszénláncú alkanolban, vagy Raney-nikkel katalizátor jelenlétében alkanolban vagy alkanolos ecetsav-oldatban. A kapott (XV) általános képletű vegyület, ahol R4a, n és A a korábban megadott jelentésű, gyakran nagyon érzékeny a levegő oxigénje hatására végbemenő oxidációra, és igen gyorsan megfeketedik. Ezért a gyakorlatban célszerűen úgy járunk el, hogy a katalizátor elkülönítése után a szűrlethez gyorsan valamely ásványi sav, például sósav feleslegét adjuk. A kapott savaddíciós sót instabilitása miatt gyakran nem izoláljuk, hanem savas oldatban tartjuk és így használjuk fel a találmány szerinti eljárás során az imidazopiridinek előállítására. A találmány szerinti vegyületek értékes analgetikus szerek, amit a módosított Randall Selitto vizsgálatnál is igazolni lehet. [Winter and al., J. Pharmacil. Exptl. Ther. 150,165—171 (1965)]. A teszt eredményei ismert módon jó tájékoztatást adnak az emlős szervezetekben mutatott aktivitásról is. A találmány szerinti vegyületek ezen kívül gyulladásgátló és lázcsillapító hatásúak. A találmány leírásában ennek megfelelően ismertetésre kerülnek azok a módszerek is, amelyekkel az aktív vegyületek fájdalmak és/vagy láz és/vagy gyulladások kezelésére használhatók. Az alkalmazott adag 0,5— 50 mg/kg/nap, előnyösen 4—15 mg/kg/nap, valamely alkalmas gyógyászati készítmény formájában, amelynek elkészítése szintén a találmány tárgykörébe tartozik. A találmány szerinti készítmények orális, helyi, parenterális, inhalációs vagy rektális alkalmazásra egyaránt alkalmasak. Az orális alkalmazásra szánt készítmények készülhetnek tabletta, pasztilla, szögletes pasztilla, vizes vagy orális szuszpenzió, diszpergálható por vagy granulátum, emulzió, kemény vagy lágy kapszula, szirup vagy elixir formájában és előállításuk a technika állása szerint ismert módszerekkel történhet. A rektális használatra szánt készítmények kiszerelési formája kúp, és előállításuk a technika állása szerint ismert módszerekkel történik. Helyi használatra krémeket, kenőcsöket, zseléket, oldatokat vagy szuszpenziókat készítenek. A készítmények hatóanyag-tartalma az adagolás módjának függvénye. Például az orális adagolásra szánt készítmények 5—500 mg, előnyösen 50—250 mg hatóanyagot tartalmaznak hordozóanyagok kíséretében. 1. példa l,3-Dihidro-3-(3,4-metiléndioxifenil)-imidazo[4,5-b]piridin-2-on A lépés: 2-(3,4-Metiléndioxianilino)-3-nitropiridin előállítása 6,3 g (0,04 mól) 2-kIór-3-nitropiridin, 6,8 g (0,05 mól) 3,4-metiléndioxianiIin és 4,1 g (0,05 mól) nátriumacetát elegyét 125 ml ecetsavban, visszafolyató hűtővel felszerelt edényben 5 órán át keverjük. A reakcióelegyet eredeti térfogatának körülbelül V^ére koncentráljuk és 100 ml vízzel hígítjuk. A kapott 11,5 g súlyú csapadékot összegyűjtjük és egy mintát átkristályosítunk etanolból, amikor 2-(3,4-metiléndioxianilino)-3- -nitropiridint kapunk. Olvadáspont: 146—148 °C. B lépés: 3-Ammo-2-(3,4-metiléndioxiani!ino)-piridin előállítása Az A lépésben kapott 11,5 g súlyú nyers nitro-vegyületet 175 ml metanolban, 0,5 g 5%-os szén-hordozós palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük úgy, hogy az elméletileg számított hidrogén-mennyiséget 16 óra alatt fogyasztjuk el. A katalizátort kiszűrjük. A szűrletet vákuumban koncentráljuk és a sötét maradékot 75 ml 2,5 n sósav oldattal és 75 ml vízzel extraháljuk. A nyers oldatot közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
