177857. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrazol-származékok előállítására
31 177857 32 56. példa 0,82 g kálium-l-(4-metoxi-benzil)-lH-tetrazol-5-karboxilát 20 ml száraz dimetilformamiddal készített lehűtött szuszpenziójáf keverés közben 0,39 g N,N-dimetil-(klórmetilén-immonium)-kloriddal kezeljük, és a keveréket még 30 percig keverjük. Ezután 0,54 g 3-amino-5- -etil-2-hidroxi-acetofenont adunk a keverékhez, és 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően 50 ml diklórmetánnal és 15 ml 2 n vizes nátriumkarbonát-oldattal kezeljük a reakciókeveréket, a szerves fázist elkülönítjük, 25 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az így kapott maradékot ecetsavból kristályosítjuk, így 0,2 g 3'-acetil-5'-etil-2'-hidroxi-benzil)-lH-tetrazol-5-karboxanilidet kapunk, amelynek olvadáspontja 138—139°. A találmány tárgyát képezi továbbá gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek hatóanyagként egy vagy több I általános képletű vegyületet tartalmaznak, a szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagokkal vagy bevonatokkal. A találmány szerint előállított vegyületeket a klinikai gyakorlatban általában orálisan, nyelv alatt, orron belül, rektálisan, parenterálisan vagy helyileg alkalmazzuk. Orális beadásra szolgáló szilárd készítmények a komprimált tabletták, pirulák, diszpergálható porok és granulátumok. Ezekben a szilárd készítményekben a hatóanyag vagy hatóanyagok legalább egy iners hígítóval vannak keverve, ami lehet például kalciumkarbonát, burgonyakeményítő, alginsav vagy laktóz. A készítmények az iners hígítók mellett szokás szerint tartalmazhatnak még más anyagokat, például síkosító szereket, így magnéziumsztearátot. Orális beadásra alkalmas folyékony készítmények a gyógyászatilag elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók és elixírek, amelyek a szokásos iners hígítókat, például vizet vagy folyékony paraffint tartalmaznak. Az iners hígítók mellett tartalmazhatnak a folyékony készítmények adalékanyagokat, így nedvesítő- és szuszpendálószereket, továbbá édesítő-, ízesítő-, illatosító- és konzerválóanyagokat. Az orális beadásra szolgáló készítményekhez tartoznak még a felszívódó anyagokból, így zselatinból készült kapszulák, amelyek a hatóanyagot vagy -anyagokat hígító- és kötőanyagokkal, vagy ezek nélkül tartalmazzák. A vegyületeket beadhatjuk nyelv alatt alkalmazva, ilyenkor viszonylag lassan oldódó tablettákat készítünk, amelyek a szokásos iners hígítók mellett tartalmazhatnak édesítő-, ízesítő-, illatosító- és konzerválószereket. Rektális alkalmazásra szolgáló szilárd készítmények a kúpok, amelyek a hatóanyagot vagy -anyagokat tartalmazzák, és amelyeket önmagában ismert módon készítünk el. Parenterális beadásra szolgáló készítmények a steril vizes vagy nem-vizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Nem-vizes oldószerek vagy szuszpendálószerek a propilénglikol, polietilénglikol, növényi olajok, így olívaolaj, továbbá az injektálható szerves észterek, igy az etiloleát. Ezek a készítmények tartalmazhatnak még adalékokat, így konzerváló-, nedvesítő-, emulgeáló- és diszpergálószereket. A készítményeket sterilizálhatjuk, például úgy, hogy baktériumokat visszatartó szűrőn szűrjük, síerilizálószereket keverünk a készítményekbe, vagy melegítéssel sterilizálunk. A készítményeket előállíthatjuk steril szilárd készítmények alakjában is, amelyeket közvetlenül a felhasználás előtt steril vízben, vagy valamely más steril injektálható közegben feloldunk. A hatóanyag százalékos mennyisége a találmány szerint előállított készítményekben változó, a fontos az, hogy olyan arányban legyen jelen, hogy az elérni kívánt terápiás hatáshoz megfelelő dózist kapjuk. Egyidejűleg természetesen több egység dózisforma adható be. A készítmények — elsősorban tabletta alakjában — általában 0,1—50 súly°ó tét rázol-származékot tartalmaznak. Ha aeroszol formájában — amelyeket alább ismertetünk — alkalmazzuk a készítményeket, akkor ezek 0,2—5 súly'-ó, előnyösen 2—5 súly% tetrazol-származékot tartalmaznak. A hatóanyagot vagy -anyagokat beadhatjuk az olyan gyógyszerek belélegeztetésére alkalmas ismert eljárásokkal. amelyek a beadás normál körülményei mellett maguk nem gázalakúak. így a vegyületnek vagy vegyületeknek egy gyógyászatilag elfogadható oldószerrel, például vízzel készített oldatát porlaszthatjuk egy mechanikus, például Wright-féle porlasztóval, így finomelosztású folyadékrészecskéket tartalmazó aeroszolt kapunk, amely szájon vagy orron át belélegzésre alkalmas. Az oldatok tartalmazhatnak stabilizátorokat és izotóniás jelleget adó puffereket, például nátriumkloridot, nátriumcitrátot és citromsavaí. Gyógyszerek beadása céljából aeroszolok létesítéséhez alkalmas önhajtó készítmények előállítására megfelelő eszközöket részletesen ismertetnek a 2 868 691 és 3 095 355 számú ameriai egyeskült államokbeli szabadalmi leírások. A hatóanyagot vagy -anyagokat bejuttathatjuk szájon át belélegzett száraz mikronizált por alakjában. Ez a por hígítva lehet egy vagy több megfelelő, gyógyászatilag elfogadható iners szilárd hígítóval, ami lehet például korpafűmag, borsav, keményítő, bizmutszubkarbonát és nehéz magnéziumkarbonát. A találmány szerint előállított készítmények az I általános képletű vegyület vagy vegyületek mellett tartalmazhatnak egy vagy több, embereknél hörgőtágító hatásukról ismeri anyagot, például isoprenalint, salbutamolt vagy prosztaglandin-E, -et (PGE^. Az aeroszolok vagy mikronizált porok szemcsenagysága lehetőleg kb. 10 mikron alatt, előnyösen 5 mikron alatt legyen, például 0,5—3 mikron, hogy biztosítsa a hatásos eloszlást az igen szűk kishörgőkhöz is. A beadott gyógyszer mennyiségét a beadandó hatóanyag mennyiségének ellenőrzésére alkalmas készülékek, például pontosan adagoló szelepek segítségével ellenőrizzük. Az I általános képletű vegyületek dózisai függnek az elérni kívánt terápiás hatástól, a beadás módjától és a kezelés időtartamától. Felnőtteknél a dózis általában 0,002—4, előnyösen 0,002—0,4 mg/kg testsúly/nap, belélegzéssel alkalmazva, megosztott dózisokban; és általában 0,4—2000, előnyösen 0,4—40 mg/kg testsúly/nap orális beadás esetében. Az alábbi példák a találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítását közelebbről ismertetik. 1. készítmény 600 mg mikronizált 3'-aceíil-2,'-hidroxi-5'-metil-tetrazol-5-karboxanilidet és 150 mg YN emulgeátort (repcemagolajból származó foszfatidsavak ammóniumvegyü-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
