177834. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás prosztaglandin intermedierek előállítására
3 177834 4 lopentán-la-ecetsav-y-laktonból indulunk ki. E vegyüld enantiomerjéből viszont a természetes prosztaglandinok tükörképi izomerjei, az ent-prosztaglandinok szintetizálhatok. Fentiek alapján a találmány eljárás az I képletű la-(6- -kurbalkoxi-2-hexenil)-2ß-formil-ciklopentän-3a,5a-diol-diacilát — ahol Rt rövidszénláncü alkilcsoportot és R2 rövidszénláncü alkil-, fenil- vagy 4-helyettesített fenil-, előnyösen bifeniI-4-il-csoportot jelent — optikai izomerjeinek, valamint azok racemátjának előállítására, amely abban áll, hogy a II képletű 3a,5oc-dihidroxi-2ß-(tritiloximetil)-ciklopentán-la-ecetsav-y-Iaktont diizobutilalumíniumhidriddel redukáljuk, a kapott III képletű 3a,5«-dihidroxi-2S-(tritiloximetil)-ciklopentán-la-acetaldehid-y-laktolt 4-karboxibutilidén-trifenil-foszforánnal reagáltatjuk, a kapott IV képletű la-(6-karboxi-2-hexenil)-2ß-(tritiloximetil)-ciklopentän-3a,5a-diolt észterezzük, a kapott V általános képletű — ahol Rt jelentése a fenti — la-(6-karbalkoxi-2-hexenil)-2ß-(tritiloximetiI)-ciklopentán-3a,5a-diolt, valamely rövidszénláncú alkánkarbonsavból, benzoesavból vagy 4-helyettesített-benzoesavból, előnyösen 4-fenil-benzoesavból készített savkloriddal vagy savanhidriddel acilezzük, a kapott VI általános képletű — ahol Rt és R2 jelentése a fenti -la- (6-karbalkoxi-2-hexenil) -2ß-( tritiloximetil) -ciklopentán-3a,5a-diol-diacilátot szerves vagy szervetlen savval reagáltatjuk és a kapott VII általános képletű — ahol Rt és R2jelentése a fenti — la-(6-karbalkoxi-2- -hexenil)-2ß-hidroximetil-ciklopentän-3a,5a-diol-diacilátot oxidáljuk. A II képletű 3a,5a-dihidroxi-2ß-(tritiloximetil)-ciklopentán-la-ecets‘av-y-lakton lakton-csoportjának redukcióját célszerűen vízmentes dimetoxietánban, —80 C°-on végezzük diizobutilalumíniumhidriddel. AIII képletű 3a,5a-dihidroxi-2ß-(tritiloximetil)-ciklopentán-la-acetaldehid-y-laktolt szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában reagáltatjuk a 6-karboxi-2- hexenil-oldallánc kialakításához szükséges Wittig reagenssel, a 4-karboxibutilidén-trifenil-foszforánnal. A 4-karboxibutilidén-trifenil-foszforánt 4-karboxibutil-trifenil-foszfónium-bromidból nátriumhidriddel állítjuk elő dimetilszulfoxidos közegben, vízmentes körülmények között, nitrogén atmoszférában. A Wittig reakció eredményeként kapott IV képletű la-(6-karboxi-2-hexenil)-2ß-(tritiloximetil)-ciklopentän-3a,5a-diolt éteres közegben diaZoalkánokkal, előnyösen diazometánnal észterezhetjük. A kapott V képletű la-(6-karbalkoxi-2-hexenil)-2ß-(tritiloximetil)-ciklopentán-3oc,5a-diol alifás, illetve aromás karbonsavak savanhidrid, ill. savhaloid származékaival vízmentes piridinben, szobahőmérsékleten átalakítható VI általános képletű l<x-(6-karbalkoxi-2-hexenil)-2ß-(tritiloximetil)-ciklopentan-3a,5a-diol-diacilät származékká. A VI általános képletű la-(6-karbalkoxi-2-hexenil)-2ß-(tritiloximetil)-ciklopentän-3a,5a-diol-diacilatok tritil-védőcsoportjának eltávolítását 80%-os vizes ecetsav oldattal vagy 0,5—1%-os kloroformos sósavoldattal egyaránt előnyösen elvégezhetjük. °A VII általános képletű ltx-(6-karbalkoxi-2-hexenil)-2ß-hidroximetil-ciklopentän-3a,5a-diol-diaciMtokhidroxilcsoportja enyhe oxidáló szerekkel aldehiddé oxidálható. Az oxidáció a J. C. Collins és munkatársai által leírt [Tetrahedron Letters, 3363 (1968)] krömtrioxid dipiridin komplexszel diklórmetánös közegben előnyösen kivitelezhető. A legkedvezőbb hozamot azonban J. G. Moffatt módszerével [J. Am. Chem. Soc. 87,5661 (1965)] értünk el, az oxidációt dimetilszulfoxiddal és diciklohexilkarbodiimiddel piridinium-trifluoracetát jelenlétében végezve; A szintézis során előállított vegyületek szerkezetét IR, lH—NMR és tömegspektroszkópiai adataik egyértelműen igazolják. la-(6-karbometoxi-2-hexenil)-2ß-formil-ciklopentän-3a,5«-diol-di(4-fenil)-benzoát olvadáspontja megegyezett a K. B. Maliion és E. R. H. Walker által közölt értékkel. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa la-(6-karbometoxi-2-hexenil)-2ß-formil-ciklopentän-3a,5a-diol-diacetát (I; Ri=R2—CH3) a) 3a,5a-dihidroxi-2ß-(tritiloximetiI)-ciklopentän-la-acetaldehid-y-laktol (III) 4.14 g (—) 3a,5a-dihidroxi-2ß-(tritilöximetil)-ciklopentán-la-ecetsav-y-lakton (II) 80 ml vízmentes dimetoxietánban készült, —80 C°-ra lehűtött oldatához erős keverés közben, nitrogén atmoszférában 100 ml 20%-os toluolos diizobutilalumíniumhidrid oldatot adagolunk. A reakcióelegyet 15 percig —80 C°-on kevertetjük, majd 20 ml metanolt csepegtetünk hozzá. Ezután 5 percig folytatjuk a keverést, majd a reakcióelegyet 300 ml vízre öntjük és a kapott vizes oldatot 3 x 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktumot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott nyers terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk, adszorbensként szilikagélt, kifejlesztő elegyként kloroform-etanol 95: 5 arányú elegyét használva. így 3,16 g 3a,5a-dihidroxi-2ß-(tritiloximetil)-ciklopentän-la-acetaldehid-y-laktölhöz jutunk. Hozam: 76%. Op. : 48—52 C°. Infravörös színkép (KBr): vOH 3380, v(=CH) 3080, 3060, 3020, vC=C (aromás) 1590 cm"1. Mágneses magrezonancia . spektrum (CDCL): 8CH2(0-tritil) 3,1 (2FÍ, m), $C3—H 4,Ö5 (1H, m), /OH SC5-H 4,55 (1H, m), 8Ch(. 5,55 (1H, n), SCA-xo— —H 7,1—7,5 (15H, m) ppm. Tömegspektrum: Molekulasúly: 416. A jellemző ionok tömegszáma (m/e): 4Í'6, 398, 339, 259, 243, 183, 165, 105. b) la-(6-karbometoxi-2-hexenil)-2 ß-(tritiloximetil)-ciklopentán-3a,5a-diol (V) 3.15 g 80%-os nátnumhidriá 30 ml frissen desztillált, vízmentes dimetííszulfoxidban készült szuszpenzióját, keverés közben, nitrogén atmoszférában 70 C°-on melegítjük a hidrogén fejlődés megszűnéséig. Ezután a reakcióelegyet hütjük,',és hozzjá-'‘ adjuk 23,3 g előzetesen 60 C-on, 0,í Hgmm-és vákuumban 2 órán át szárított trifenil-(4-karboxibukÍ)-fcx^fér níum-bromid 35 ml vízmentes dimetiíszpíft^idban ké-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60. 65 2
