177824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új klór- és diklórtetrahidro-1H-2- benzazepin-származékok és gyógyászati készítmények előállítására
7 177824 8-3-ont kapunk, olvadáspont: 199—204 °C, és NMR- spektrumát vizsgálva 97%-os tisztaságú. Elemzési eredmény : számított: C= 52,20%; H=3,94%; N=6,09%; Cl=30,82%; mért: C=52,10%; H = 3,73%; N=6,37%; Cl = 30,74%. A kapott 2-benzazepin-3-ont az 1. példa eljárása szerint diborán tetrahidrofurános oldatával redukáljuk. Az eljárással 860 mg 7,8-diklór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepint kapunk. A szabad bázist az 1. példa eljárása szerint hidroklorid sóvá alakítjuk, és a sót izopropanol és metanol oldószerelegyből át kristályosítjuk. Az így előállított 7,8-diklór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2- -benzazepin-hidroklorid 250 °C-on szublimál; a pKa= =8,4. Elemzési eredmény : számított: C=47,55%; H=4,79%; N=5,55%; 0=42,11%. mért: C=47,73%; H=4,58%; N=5,80%; 0=42,08%. 3. példa 8,9-diklór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin Keverővei ellátott 4 literes lombikba 370 ml 12 N vizes sósav-oldatot mérünk, majd keverés közben 162 g 2,3-diklór-anilint adunk hozzá. Az így kapott hidroklorid-só-oldatot 0 °C-ra hűtjük jégfürdőn. Ezután a reakcióelegyhez 73 g nátriumnitrit 200 ml vízzel készített oldatát adjuk, miközben a hőmérsékletet 5 °C alatt tartjuk. Az összes nátriumnitrit-oldat hozzáadása után az elegyet 45 percen át keverjük, mialatt az összes anilin-hidroklorid feloldódik. Ezután a diazóniumklorid-oldatot szilárd nátrium-karbonát hozzáadásával semlegesítjük. Az adagolás alatt a reakció hőmérsékletét 5 °C alatt tartjuk. A semlegesítés közben habzás lép fel, majd a semlegesítés után csapadék válik ki. A semlegesítéshez kb. 150 g nátrium-karbonát szükséges. Egy másik, keverővei ellátott 4 literes lombikba 138 g 90%-os réz(II)klorid 750 ml vízzel készített oldatát adagoljuk. Az oldathoz 160 g nátrium-cianidot adunk, az adagolás során a hőmérséklet körülbelül 70 °C-ra emelkedik. Az így keletkezett réz(II)cianidot tartalmazó elegyet szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután a réz-cianid-oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 500 ml toluolt adunk hozzá. Az oldathoz erős keverés közben hozzáadjuk az előzőek szerint előállított diazónium-oldatot, miközben szükség esetén az elegyhez jeget adunk, a hőmérséklet 5 °C körül tartása miatt. Az összes diazónium-karbonát-oldat hozzáadása után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet 50 °C hőmérsékletre melegítjük, majd ismét lehűtjük. A kapott elegyet toluollal háromszor extraháljuk, a toluolos extraktumokat egyesítjük, és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. Az egyesített toluolos extraktumokat vízzel kétszer mossuk, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal történt kirázás után szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradék vákuumban történő desztillálásával 2,3-diklór-benzonitrilt kapunk, melynek forráspontja 108—116 °C/7 torr. Kitermelés: 98,8 g. Az így kapott 2,3-diklórbenzonitrilt hexánból átkristályosítva 87 g fehér, kristályos anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 59—60 °C. Elemzési eredmény : számított: C=48,88%; H = l,76%; N=8,14%; 0=41,72%; mért: C=48,65%; H=l,83%; N=8,28%; 0=42,04 (41,94)%. Két literes, mágneses keverővei, visszafolyató feltéttel, kalcium-szulfátos szárítácsővel és adagoló tölcsérrel ellátott háromnyakú lombikba nitrogéngáz-atmoszféra alatt 1 mól metilmagnéziumbromid etiléteres oldatát adagoljuk. 87 g 2,3-diklórbenzonitrilt oldunk 210 ml tetrahidrofuránban, és az oldatot olyan sebességgel csepegtetjük a metil-Grignard-reagenshez, hogy az éter enyhén forrásban legyen. A hozzáadagolás befejeztével a reakcióelegyet 2 órán át forraljuk visszafolyatás közben, majd lehűtjük, és 400 ml jég/12 N vizes sósav elegyre öntjük. A savas reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd háromszor éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, és vízzel, 10%-os nátrium-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az éteres oldatot szárítjuk, és az oldószert a száraz oldatból vákuumban lepároljuk. Ily módon 96 g vöröses olaj formájú 2,3-diklór-acetofenont kapunk. A maradékot desztillálva 88,9 g 2,3-diklóracetofenont kapunk, melynek forráspontja 77—84 °C/0,05 torr. A 2,3-diklóracetofenont az alábbiak szerint, Willgerodt-reakcióval alakítjuk át a megfelelő fenilecetsavvá: mágneses keverővei, visszafolyó feltéttel és szárítócsővel ellátott 200 ml-es lombikba 26,6 g 2,3-dikIór-acetofenont mérünk, majd 10 g ként és 27,5 ml morfolint adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán át olajfürdőn 130 °C hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük. Az elegyhez toluolt és vizet adunk, majd addig keverjük, míg a szilárd anyag legnagyobb része feloldódik. Az elegyből ezután Supercelen végzett szűréssel kiszűrjük az oldhatatlan anyagot. A toluolos fázist elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer toluollal extraháljuk. A toluolos fázisokat egyesítjük, és vízzel, majd telített, vizes nátrium-kloridoldattal mossuk. A toluolos oldatot szárítjuk és a toluolt vákuumban lepároljuk. Ily módon 33,2 g szilárd N-(2,3-diklór-fenil-tioacetil)-morfolint kapunk. Ezt egy éjszakán át 15%-os, vizes nátrium-hidroxid-oldattal (88 g 85%-os kálium-hidroxid+500 ml víz) forraljuk visszafolyatás közben. A hidrolízis-elegyet lehűtjük és háromszor éterrel extraháljuk, az éteres extraktumokat elöntjük. A lúgos, vizes fázist 2 N vizes sósav-oldattal megsavanyítjuk, majd háromszor éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az éteres extraktumokat szárítjuk és az étert vákuumban lepároljuk. A 13,6 g maradék a keletkezett 2,3-diklór-fenilecetsav. A savat aktív szenes kezelés után vízből átkristályosítva 6,4 g 2,3- -diklór-fenilecetsavat kapunk, melynek olvadáspontja 126—128 °C. Mágneses keverővei, visszafolyó hűtővel és szárítócsővel ellátott 500 ml-es gömblombikba 14,156 g 2,3- -diklór-fenilecetsavat és 200 ml széntetrakloridot adagolunk. Az oldathoz 29,5 ml oxalilkloridot csepegtetünk, majd a reakcióelegyet 3 órán át forrás-hőmérsékleten tartjuk, végül lehűtjük. Az oxalilklorid-felesleget és a széntetrakloridot vákuumban lepároljuk, majd a maradékot 6 torr nyomáson desztillálva 12,8 g 2,3-diklór-fe-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
