177824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új klór- és diklórtetrahidro-1H-2- benzazepin-származékok és gyógyászati készítmények előállítására
9 177824 10 nilacetil-kloridot kapunk, melynek forráspontja 126— 127 °C. Mágneses keverővei, szárftócsővel, hőmérővel, adagolócsővel és zsugorított üveg-etilén bevezetéssel ellátott 500 ml-es négynyakú lombikba nitrogénatmoszféra alatt 15,2 g vízmentes alumínium-kloridot és 200 ml metilén-dikloridot adagolunk. Az elegyet 5 °C hőmérsékletre hűtjük, és 12,8 g 2,3-diklórfenil-acetiI-klorid 50 ml metilén-dikloridos oldatát csepegtetjük hozzá olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 5 °C alatt maradjon. Az adagolás befejezése után a reakcióelegybe etilént vezetünk be, miközben a hőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk. A lassú etiléngáz-bevezetést 6 órán át végezzük. Ezután a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jégre öntjük. A metilén-dikloridos fázist elválasztjuk, és a vizes elegyet még kétszer metilén-dikloriddal extraháljuk. A metilén-dikloridos extraktumokat egyesítjük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk. A metilén-klorid lepárlása után 24,7 g olajos, 7.8- diklór-ß-tetralont kapunk. Az olaj hűtés során megszilárdul, és éterből történő átkristályosítás után 6,67 g 68—70 °C olvadáspontú terméket kapunk. Mágneses keverővei, szárítócsővel, hőmérővel és adagolótölcsérrel ellátott 500 ml-es háromnyakú lombikba 13,7 g 7,8-diklór-2-tetralont, 4,6 g nátrium-azidot és 200 ml kloroformot adagolunk. A reakcióelegyet 15 °C hőmérsékletre hűtjük, és 50 ml 18 N kénsavat csepegtetünk hozzá, miközben a hőmérsékletet 15 és 20 °C között tartjuk. A kénsav adagolása után a reakcióelegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jégre öntjük. A kloroformos fázist elválasztjuk, és a vizes elegyet háromszor kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat egyesítjük, és a kombinált extraktumokat 10%-os, vizes nátrium-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk. A kloroform vákuumban történő lepárlása után 14,4 g maradékot kapunk, mely a 8,9-diklór-3- -benzazepin-2-on és 8,9-diklór-2-benzazepin-3-on keveréke. A kívánt 2-benzazepin-3-on izomert toluolból átkristályosítjuk. Négyszeres átkristályosítás után 1,8 g 8.9- diklór-2-benzazepin-3-ont kapunk, melynek olvadáspontja 192—194 °C. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a termékben nincs jelen 8,9-diklór-3- benzazepin-2-on. Elemzési eredmény : számított: C=52,20%: H=3,94%; N-6,09%; mért: C=52,45%; H=4,06%; N=5,94%. Az 1. példában leírtak szerint eljárva 1,7 g 8,9-diklór-2-benzazepín-3-ont 23 ml 1 N tetrahidrofurános díborán-oldattal redukálunk. A kapott 8,9-díklór-2,3,4,5- -tetrahidro-lH-2-benzazepint az 1. példában leírtak szerint tisztítva 61—63 °C oívadáspontú, fehér anyagot kapunk. Kitermelés: 1,667 g. A megfelelő hidroklorid-sót éterben állítjuk elő. Az éterben oldhatatlan csapadékot izopropanol—metanol (90:10) elegyből átkristályosítva 1,237 g 8,9-diklór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 259—261 °C. Elemzési eredmény: számított: C=47,55%; H=4,79%; N=5,55%; 0=42,11%; mért: C=47,79%; H=5,03%; N=5,65%; 0=42,21%. 4. példa 8-Klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin Az 1. példa eljárása szerint 14,3 g 7-klór-2-tetralont (2. referenciapélda szerint előállítva) nátrium-aziddal kénsav jelenlétében 5—10 °C hőmérsékleten reagáltatunk. Az eljárással 13,25 g 8-kIór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-3-on és 8-klór-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3- -benzazepin-2-on 50:50 arányú keverékét kapjuk. Az izomerelegyet szilikagélen (Woelm, IV aktivitású) kromatografálva és kloroformmal eluálva parciálisán szétválasztjuk. Az NMR-spektrum szerint főleg 2-benzazepin-3-on izomert tartalmazó frakciókat egyesítünk. Az oldat bepárlásával 4,0 g szilárd terméket kapunk, melyet 100 ml benzolból átkristályosítunk. A kapott 2,93 g kristályos anyag főleg a kívánt 2-benzazepin-3-on izomert tartalmazza. Az 1. példa eljárása szerint az elválasztott izomert tetrahidrofuránban diboránnal redukálva 8-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepint kapunk. Az elkülönített terméket az 1. példa eljárása szerint tisztítjuk, és a tisztított szabad bázist hidroklorid sóvá alakítjuk. A hidroklorid sót izopropanolból átkristályosítva 1,88 g 8-kIór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-hidrokloridot kapunk, mely 260 °C-on szublimál; pKa=8,75. Elemzési eredmény: számított: C=55,06%; H=6,01%; N=6,42%; 0=32,51%; mért: €=55,29%; H=5,98%; N=6,23%; 0=32,46%. A találmány szerinti vegyületek vagy szabad bázis, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak formájában, enziminhibitorok különösen, amint ezt az előzőekben megadtuk, a vegyületek a norepinefrin N-metil-transzferáz inhibitorai [NMT vagy fenetanol-amin N-metil-transzferáz; lásd Axelod: J. Bio. Chem. 237, 1657 (1962)]. A vegyületek, melyek a norepinefrin epinefrinné való átalakulását gátolják, emlősökben a magas epinefrin-norepinefrin arány csökkentésére képesek, és ez a fiziológiai feltétel gyakran lényeges vérnyomáscsökkenéssel társul. A találmány szerinti vegyületek ilyen módon, a fontos magas vérnyomásban az epinefrin-norepinefrin egyensúlyhiány javulását képesek előidézni, mely elsőrendű szempont az ilyen betegségi állapotok kezelésében. A találmány szerinti vegyületek, mint N-metil transzferáz inhibitorok hatásosságát házinyúl mellékveséből származó NMT alkalmazásával in vitro mértük. A gátló amin csökkentő kocentrációjának sorozatával általában 1 x 10 ~4 M koncentrációról, majd 3 x 10 '5 M, 1 x 10~5 M és további koncentrációval folytatva, meg lehet határozni azt a koncentrációt, melynél az NMT 50%-os gátlása elérhető. Ezen szám negatív reciprok logaritmusa (pl50) szintén megfelelő indexként használható. A következő 1. táblázat a kapott információkat, vagyis a találmány szerinti vegyületek enzimgátló aktivitását foglalja össze. A táblázat első oszlopa a vegyület nevét, a második oszlopa az NMT 50%-os gátlásához szükséges koncentrációját, és a harmadik oszlop a pl50 értékét adja meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
