177824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új klór- és diklórtetrahidro-1H-2- benzazepin-származékok és gyógyászati készítmények előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI 177824 LEÍRÁS Bejelentés napja: 1978. VI. 28. (El—795) Nemzetközi osztályozás: ÄlllilÄ isr Elsőbbsége: 1977. VII. 1. (812 096) Amerikai Egyesült Államok C 07 D 223/16 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1981. VI. 27. Megjelent: 1983. X. 31. Feltaláló: Szabadalmas: Molloy Bryen Bamet, kutató vegyész, Indianapolis, Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás új klór- és diklór-tetrahidro-lH-2-benzazepin-származékok és gyógyászati készítmények előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új 8-klór- és 6,7-, 7,8- és 8,9-diklór-tetrahidro-lH-2-benzazepin-származékok, valamint az azokat hatóanyagként tartalmazó, előnyösen N-metil-transzferáz inhibitor hatású gyógyszerkészítmények előállítására. 5 A tetrahidro-2-benzazepinek és a terahidro-3- -benzazepinek mint ilyenek egyaránt ismertek. Mindkét vegyületet von Braun és Zobel: Ber. 56, 690 (1923) állította elő, és Deady és mtsai: J. C. S., Perkin Trans 782 (1973) ezeket különböző utakon szintetizálták. Továbbá, 10 Deady és mtsai (előző irodalom) előbb a tetrahidro-lH-2-benzazepin nem közölt 7-metil-származékát, valamint a 7-klór-tetrahidro-lH-2-benzazepint állították elő. Ezen termékek egyikére sem adtak meg felhasználást. Kasparek szerint, Advances in Heterocyclic Che- 15 mistry, 17. kötet, 45. és a következő oldalak (Katritzky és Boulton kiadó, Academic Press, 1974), a 2-benzazepineket mint magas vérnyomás elleni szert, adrenergiás blokkolószert és mint kolineszteráz-inhibitorokat tesztelték. A 3-benzazepineket mint hipoglikémiás, fájda- 20 lomcsillapító, depresszív, rektális és ganglionos blokkolószert tesztelték. Az 1-benzazepineket szintén fájdalomcsillapító, depresszióellenes, antifibrillációs, hipotenzív, daganatellenes, diuretikus, hipoglikémiás és artimiaellenes aktivitásúnak találták. Az N-helyettesí- 25 tett tetrahidro-2-benzazepíneket is előállították [lásd például a Chemical Abstracts 74, 53575a (1971); 72, 66776a (1970) és a 68, 59453g (1968)]. Belleau az N-(ß-kI0r-etil)-2-benzazepint mint adrenergiás blokkolószert [J. Med. Pharm. Chem. 1, 343 (1959)] állította elő. 30 2 A vegyület az epinefrint mintegy 2,5-szer kisebb koncentrációban blokkolja, mint a dibenamin. A 3 988 339 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 7- és/vagy 8-helyettesített 1,2,3,4-tetrahidroizokinolint ír le, melyek mint fenil-etanol-amin N-metil transzferáz inhibitorok használhatók (NMT inhibitorok, ezek norepinefrin N-metil transzferáz inhibitoroknak is tekinthetők). A 7,8-diklór-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin az N-metil transzferázt 1,2 x 10"1 * * * * * 7 mól koncentrációban 50%-kal gátolja. A 3 939 164 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom és a 3 988 399 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom alapbejelentése a 7- és 8-halogén-helyettesített tetrahidroizokinolinok egy korlátozott csoportját írják le. A mellékveseextrakt aktív vérnyomásfokozó hatóanyagát Able 1899-ben epinefrinnek nevezte el, melyet röviddel ezután Stolz és Dakin szintetizált. Az epinefrin a mellékvesevelő által termelt fő hormon. Ez egy hatásos vémyomásfokozó anyag, és intravénás injekcióval a vérnyomást gyorsan növeli. Az epinefrin a kis artériát és a prekapilláris záróizmokat, valamint a visszért és a nagy artériát összehúzza. Az epinefrin egy erős szívserkentő anyag; a vegyület szabálytalan szívműködést is előidéz. Az epinefrin a stressz ideje alatt jelentős mennyiségben kerül a véráramba. Az epinefrin hirtelen képződése az, ami képes az emlősöket, beleértve az embert, közvetlen kitérő hatásra késztetni. Az állandó stressz, és emiatt az epinefrin folytonos bekerülése a véráramba, káros hatást fejt ki, melyben a vérnyomás állandóan magas szintre 177824
