177824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új klór- és diklórtetrahidro-1H-2- benzazepin-származékok és gyógyászati készítmények előállítására
3 177824 4 emelkedhet vagy aritmiát idézhet elő. Hosszabb ideig tartó folytonos stressz rosszindulatú magas vérnyomást vagy krónikus szívbetegséget eredményezhet. Az emlősökben az epinefrin bioszintézisének utolsó szakasza a neurohumorális transzmitter metilezése, mely leginkább a szimpatikus posztganglionos idegszálra, a norepinefrinre hat. Ez utóbbi szintézisszakasz végbemeneteléért felelős enzim mint norepinefrin N-metil transzferáz ismert. Ezen enzim inhibitorai (NMT inhibitorok) hasznosak a stressz alatt a mellékveséből az epinefrin nagyobb mennyiségének véráramba történő kiválasztásának megelőzésében azáltal, hogy a vegyület képződésének utolsó szakaszát gátolják. A találmány eljárás az I általános képletű új klórozott tetrahidro-2-benzazepinek — mely képletben n jelentése 1 vagy 2, azzal a feltétellel, hogy ha n=2, akkora klóratomok vicinálisak, és ha n=l, akkor a klóratom 8-helyzetű — és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak előállítására oly módon, hogy valamely IV általános képletű vegyületet valamely aziddal erős sav jelenlétében reagáltatunk, majd a képződött V általános képletű vegyületet redukálószerrel redukáljuk; és kívánt esetben az I általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható só formájában kinyerjük. A találmány szerinti eljárás tárgykörében alkalmazható sók magukba foglalják a vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit, melyek szervetlen savakból, például hidrogén-kloridból, salétromsavból, foszforsavból, kénsavból, hidrogén-bromidból, hidrogén-jodidból, salétromos savból és foszforos savból, valamint nem toxikus szerves savakból, mint alifás mono- és dikarbonsavakból, fenil-helyettesített alkánsavakból, hidroxi-alkánsavakból és alkándikarbonsavakból, aromás savakból, alifás és aromás szulfonsavakból és .hasonlókból képződnek. Ilyen gyógyászatilag elfogadható só például a szulfát, piroszulfát, hidrogén-szulfát, szulfit, hidrogén-szulfit, nitrát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, akrilát, formiát, izobutirát, kaproát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, szukcinát, parafasav-só, szebacát, fumarát, maleát, mandelát, butin-l,4-karboxilát, hexin-1,6-karboxilát, benzoát, klór-benzoát, metil-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát,ftalát, tereftalát, benzolszulfonát, toluolszulfonát, klór-benzolszulfonát, xilolszulfonát, fenil-acetát, fenil-propionát, fenil-butirát, cifrát, laktát, ß-hidroxi-butirät, glikolát, malát, tartarát, metánszulfonát, propánszulfonát, naftalin-l-szulfonát, naftalin-2-szulfonát és hasonlók. Az eljárást IV általános képletű kiindulási vegyülettel kezdjük, és első műveletként a kiindulási vegyületet valamely aziddal reagáltatjuk. Az azidok valamely azidsó formájában, különösen és előnyösen valamely alkálifém-azid vagy hidrogén-azid formájában szerezhetők be. Az azid bármelyik formája előnyös, de a IV általános képletű vegyülettel a reakciót mindig valamely erős sav jelenlétében folytatjuk le. A kénsav alkalmazása előnyösebb, de más erős sav, mint foszforsav és trifluor-ecetsav, szintén használhatók. A kiindulási IV általános képletű vegyület és azid reakcióját valamely, a reakcióra nézve inert oldószerben folytatjuk le. Halogénezett oldószerek különösen hasznosak. Ilyen halogénezett oldószer, mint a kloroform, diklór-metán, diklór-etán és a klórozott benzolok, előnyösen használhatók. Az azid-reakció hőmérséklete előnyösen a 0 °C és a szobahőmérséklet közötti hőmérséklet. Az I általános képletű vegyületek előállítására az V általános képletű intermedier-vegyületet ezután redukáljuk. Előnyös redukálószer a diborán (B2H6). Más hatásos redukálószer, különösen a lítium-alumínium-hidrid, szintén alkalmazható. A redukció bármely inert oldószerben lefolytatható, melyek közül előnyös a tetrahidrofurán. Más inert oldószerek, mint a dietil-éter és az 1,2-dimetoxi-etán, szintén alkalmazhatók. A redukció legjobban szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőfoktartományban, előnyösen a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén végezhető. 1. Referenciapélda 90 g o-klór-benzil-kloridot 200 ml 3-amino-propanolban oldunk. Az oldat rövidesen melegedni kezd, és külső hűtés alkalmazásával a reakcióelegyet úgy hűtjük, hogy az a visszafolyatás hőmérsékletét lassan elérje. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és 1 liter vízzel hígítjuk. A vizes elegyet 200 ml 5 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A reakcióban képződött 3-(o-klór-benzil-amino)-propanol vizes lúgos közegben nem oldódik, ezért elkülönül, és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktot elválasztjuk, kétszer vízzel és egyszer telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az éteres extraktot ezután szárítjuk és az étert vákuumban lepárolva eltávolítjuk. A maradék 98 g sárga folyadék. A maradékot 127—138 °C hőfoktartományban és 0,1 torr nyomáson desztillálva 83,5 g 3-(o-klór-benzil-amino)-propanolt kapunk. Elemzési eredmény : számított: C=60,15%; H=7,07%; N=7,01%; Cl=17,75%; mért: C=60,09%; H=7,01%; N=6,99%; Cl = 17,92%. Keverővei, desztilláló feltéttel és hűtővel ellátott 250 ml-es lombikba 0 °C hőmérsékleten 100 ml 48%-os vizes hidrogén-bromidhoz lassan 32,8 g 3-(o-klór-benzil-amino)-propanolt adagolunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet a visszafolyatás hőmérsékletére, majd 127 °C hőmérsékletre melegítjük, hogy a konstans forráspontú hidrogén-bromidot eltávolítsuk. A 3-(o-klór-benzil-amino)-propil-bromid-hidrobromidot tartalmazó maradékot lehűtjük. A kapott szilárd anyagot acetonban oldjuk, és az illékony alkotórészeket vákuumban eltávolítjuk. Ezt a műveletet még kétszer megismételjük, majd a maradékot 400 ml etil-acetát és metanol elegyéből kristályosítjuk. Az eljárással 38,76 g 3-(o-klór-benzil-amino)-propil-bromid-hidrobromidot kapunk, olvadáspont 128—130 °C. Elemzési eredmény : számított: C =34,97%; H=4,ll%; N=4,08%; Cl= 10,32%; mért: C =34,76%; H=3,94%; N=3,99%; Cl= 10,12%. 2. Referenciapélda 39,8 g 4-(p-klór-fenil)-vajsavat 500 g polifoszforsawal 100 °C hőmérsékleten 4 óra hosszat melegítünk. A reakcióelegyet ezután jégre öntjük, és a képződött 7-klór-l-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
