177807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,6-anhidro-ß-D-hexopiranóz-származékok előállítására
9 177807 10 dául írikalcium-foszfát vagy kalcium-hidrogén-foszfát, továbbá kötőanyagok, így például kukorica-, bűzi-, rizs- vagy burgonyakeményítőből készült kemcnyítőcsiriz, zselatinok, tragantmézga, metil-cellulóz, (hidroxi-propiI)-metiI-ceIIulóz, nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz és/vagy polivinil-pirrolidon és/vagy, ha kívánatos, mállasztószerek, így a fentnevezett keményítők, továbbá (karboxi-metil)-keményítő, térhálósított polivinil-pirrolidon, agar, alginsav vagy ennek valamilyen sója, így nátrium-alginát. Segédanyagok elsősorban folyásszabályozó és síkosító szerek, így kovasav, talkum, sztearinsav vagy ezek sói, például magnézium- vagy kalcium-sztearát és/vagy polietilénglikol. A drazsémagokat megfelelő, adott esetben gyomorsavnak ellenálló bevonatokkal látjuk el, ennek során többek között tömény cukoroídatokat — amelyek adott esetben gumiarábikumot, talkumot, polivinil-pirrolidont, polietilénglikolt és/vagy titán-dioxidot tartalmaznak — megfelelő szerves oldószerekkel vagy oldószerelegyekkel készült lakkoldatokat, vagy gyomorsavnak ellenálló bevonatok készítésére megfelelő cellulóz-készítmények, így acetil-cellulóz-ftalát vagy (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftalát oldatait használjuk. A tablettákhoz vagy drazsébevonatokhoz színezékeket vagy pigmenteket adhatunk hozzá, például azonosítás vagy különböző hatóanyagdózisok megkülönböztetése céljából. További, szájon át alkalmazható gyógyszerkészítmények a zselatinból készült kemény kapszulák, valamint a zselatinból és egy lágyítóból, például glicerinből vagy szorbitolból készült lágy, zárt kapszulák. A lenyelhető kapszulák a hatóanyagot valamilyen granulátum formájában, például töltőanyagokkal, így laktózzal, kötőanyagokkal, így keményítőkkel és/vagy síkosítóanyagokkal, így talkummal vagy magnézium-sztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal készült keverékben tartalmazzák. Lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen megfelelő folyadékokban, például zsíros olajokban, paraffinolajban vagy folyékony polietilén-glikoloban van oldva vagy szuszpendálva, emellett még stabilizátorok is lehetnek hozzáadva. Rektálisan alkalmazható gyógyszerkészítményekként olyan kúpok jönnek számításba, amelyek a hatóanyag valamilyen kúpalappal készült kombinációjából állnak. Kúpalapként például természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffinszénhidrogének, polietilénglikolok vagy nagyobb szénatomszámú alkanolok megfelelőek. Továbbá alkalmazhatók zselatin-végbélkapszulák is, amelyek a hatóanyag valamilyen alapmasszával készült kombinációjából állnak; alapmasszaként például folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraffinszénhidrogének jönnek szóba. Parenterális beadás céljára elsősorban valamilyen vízoldható formában levő hatóanyag vizes oldatai megfelelők, továbbá a hatóanyag szuszpenzíói, így megfelelő olajos injekciós szuszpenziók, mikoris megfelelő lipofil oldószereket vagy hordozókat, így zsíros olajokat, például szezámolajat vagy szintetikus zsírsavésztereket, például etil-oleátot vagy triglicerideket alkalmazunk, vagy vizes injekciós szuszpenziók, amelyek viszkozitásnövelő anyagokat, például nátrium-(karboxi-metíl)-celIulózt, szorbitot és/vagy dextránt és adott esetben stabilizátorokat is tartalmaznak. A találmány továbbá melegvérüeknek egy találmány szerinti gyógyszerkészítmény adagolásával fibrinolitikus trombolitikus és/vagy gyulladásgátló hatások elérése céljából végzett kezelésére is vonatkozik. A napi dózis egy körülbelül 70 kg súlyú melegvérű esetében előnyösen körülbelül 10—300 mg/nap, különösen körülbelül 50— 200 mg/nap. Az alább következő példák szemléltetik a fentebb leírt találmányt; oldalmi körét azonban semmilyen módon sem korlátozzák. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban adjuk meg. 1. példa 13,6 g l,6-anhidro-3,4-di-0-benzil-2-0-propenil-ß-D-galaktopiranóz 200 ml acetonnal készült oldatát 10 ml 1 n sósavoldattal 30 percig 50°-on melegítjük. Az elegye! 10 ml 1 n nátrium-hidroxid oldattal semlegesítjük, és az oldatot vízsugárvákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel oldjuk, és a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eldesztilláljuk. A maradékot éter/petroléter elegyből néhányszor átkristályosítva 69—71° olvadáspontú l,6-anhidro-3,4-di-0- -benzil-ß-D-galaktopiranozt kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]“= —38°±1° (c= 1,123; kloroform) és Rf értéke 0,25 szilikagél vékonyrétegen diklór-metán : etil-acetát (85 : 15) elegyben. Kitermelés: 9,1 g, 73,9%. A kiindulási anyagként használt l,6-anhidro-3,4-di-0- -benzil-2-O-propenil-ß-D-galaktopiranözt a következőképp állítjuk elő. 330 g 3-0-benzil-l,2; 5,6-di-O-izopropilidén-a-D-glükofuranóz 3 liter etanollal készült oldatát 200 ml 7 n alkoholos sósavoldattal 5 órán át 60°-on tartjuk, és végül az alkoholos sósav fő tömegét vízsugárvákuumban eltávolítjuk. A kristályos maradékot diklór-metánnal oldjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eldesztilláljuk. A terméket etil-acetátból kristályosítjuk. A kapott etil-3-O-benzil-a-D-glükopiranozid olvadáspontja 127—128°, Rf-értéke szilikagél vékonyrétegen diklór-metán : metanol (15 : 1) oldószerelegyben 0,3 és fajlagos forgatóképessége [afo =+86° +1° (c= 1,068; kloroform). 52 g etil-3-O-benzil-a-D-glükopiranozid 150 ml benzaldehiddel készült szuszpenzióját 30 g vízmentes cink(II)-kloriddal keverjük, és erősen rázaljuk. Tiszta oldatot kapunk, amely rövid idő múlva bedermed. A reakcióelegyet 16 órát hagyjuk állni 25° körüli hőmérsékleten, végül keverés közben 200 ml petroléterrel elegyítjük. A kristályokat kiszűrjük, vízzel és petroléterrel mossuk, szárítjuk, és forró etanolból átkristályosítjuk. így 181° olvadáspontú etil-3-0-benzil-4,6-0-benzi!idén-x-D-gIükopiranozidot kapunk, amelynek Rf-értéke szilikagél vékonyrétegen diklór-metán : etil-acetát (85 : 15) oldószerelegyben 0,41, és fajlagos forgatóképessége [a]^ = = —68° ±1° (c = 1,086; kloroform). Egy keverővei, hűtővel, kalcium-kloridos csővel, hőmérővel és 50 ml-es csepegtetőtölcsérrel ellátott 750 ml-es szulfuráló lombikban 120 g etil-3-O-benzil-4,6,-O-benzilidén-a-D-glükopiranozidot 500 ml dimetil-szulfoxidban oldunk 60°-on, és keverés közben nitrogénatmoszférában 40 g elporított kálium-hidroxiddal elegyítjük. Hozzácsepegtetünk 3 óra alatt 45 g allil-bromidot, és utána további egy órán át keverjük 60°-on. A reakcióelegyet lehűtés után jegesvízre öntjük. Éterrel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
