177798. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált pirrolidinek előállítására
7 177798 8 alumíniumhidridet vagy nátriumdihidrido-bisz-(2-metoxietox'O-aluminátot használunk. A reakciót a szokásos oldószerekben, igv éterekben, például dietiléterben, tetrahidrofuránban vagy szénhidrogénekben, például benzolban vagy tokióiban végezzük —20 °C és 60 °C közötti, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, a reakcióidő pedig 10 perc és 10 óra közötti. A reakciót előnyösen tetrahidrofuránban valósítjuk meg 0 °C körüli hőmérsékleten, lítiumalumíniumhidrid részletekben történő beadagolásával, ekkor a reakció általában fél óra alatt befejeződik, ezután a kapott II általános képletû vegyületeket a fentiekben leírt eljárással redukálhatjuk tovább. Ha a reakciót egy lépésben végezzük, a III általános képletű vegyületeket lítiumtetrahidroalumináttal vagy nátriumdihidro-bisz(2-metoxietoxi)-aIumináttal redukáljuk éterekben, így dietiléterben vagy tetrahidrofuránban vagy nátriumbórhidriddel alkoholokban, így metanolban, etanolban, propanolban vagy alkohol—víz elegyekben 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, ekkor a redukálószert feleslegben alkalmazzuk. A reakcióidő 1 óra és 48 óra közötti. A hidroxilcsoport adott esetben történő acilezését a szakember számára ismert módon végezzük, például a megfelelő savanhidriddel, illetve -halogeniddel reagáltam, adott esetben valamely protonakceptor — például alkálifémkarbonát vagy tercier amin, így piridin, trietil-amin — jelenlétében. A reakció valamely inert oldószerben, például benzolban, ciklohexánban, dietiléterben, metiíén-kloridban is végezhető. Az adott esetben végrehajtandó éterezést például alkil-halogeniddel, így alkil-jodiddal folytatjuk le, inert oldószerben, például dimetil-formamidban, toluolban, tetrahidrofuránban, valamely erős bázis, például káliumhidroxid vagy nátriumhidrid jelenlétében. Tetrahidropiranilétereket dihidropiránnaí savkatalizáíor, például szulfonsavak, így p-toluolszulfonsav jelenlétében végzett reakcióval kapunk. A sókat úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázist valamely olyan megfelelő oldószerben, például acetonban, vízben, rövidláncú alifás alkoholban (etanolban vagy izopropanolban) oldjuk fel, amely a kívánt savat tartalmazza vagy amelyhez hozzáadjuk a kívánt savat. A sókat szűréssel, a sót nem oldó oldószerrel történő kicsapással vagy az oldószer elpárologtatásával nyerjük ki. A kapott sókat, például a hidrokloridokat vizes nátrium- vagy káliumhidroxiddal végzett semlegesítéssel szabad bázissá alakíthatjuk, amelyet ezután valamely alkalmas, vízzel nem elegyedő oldószerrel, így kloroformmal, diklórmetánnal, dietiléterrel, benzollal, toluollal, ciklohexánnal stb. végzett extrakcióval nyerünk ki. A szabad bázisokat úgy is kinyerhetjük, hogy valamely savaddíciós sót metanolban nátriummetiláttal semlegesítünk, és a bázist ismert eljárással elkülönítjük. A diasztereometereket és racemátokat a szokásos eljárásokkal választjuk szét. A diasztereomerek elválasztását például eltérő fizikai-kémiai tulajdonságaik, így olvadáspontjuk vagy oldhatóságuk alapján valósítjuk meg, a racemátok optikailag aktív izomerekre való szétválasztását optikailag aktív hasítószerek, például optikailag aktív savak, így borkősav, dibenzoilborkősav, kámforszulfonsav vagy dezoxikólsav segítségével végezzük. A racém keverékeket optikailag aktív adszorbenseken történő kromatografálással is szétválaszthatjuk az optikai izomerekre. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott II általános képletű etanonokat önmagában ismert eljárásokkal állítjuk elő. így például azokat a II általános képletű etanonokat, amelyekben R1 hidrogénatomot jelent, pirrolin-1 és megfelelő, 3-helyzetben szubsztituált acetofenonok és metilmagnéziumkarbonát kondenzációjával állítjuk elő a Grisar és munkatársai által leírt eljárás szerint [Synthesis 1974 284.; J. Med. Chem. 19. (1976.) 1195.]; ezeket a vegyületeket N-alkilezéssel olyan II általános képletű etanonokká alakíthatjuk, amelyekben R1 1—7 szénatomos alkilcsoportot jelent. Az N-alkilezést a szakember számára ismert alkilezőszerekkel, így alkilhalogenidekkel, például etiljodiddal, alkilszulfonátokkal, például metiltoziláttal, alkilszulfátokkal, például dimetilszulfáttal végezzük közömbös oldószerekben, így ketonokban, például acetonban, etilmetílketonban, alkoholokban, például metanolban, etanolban, izopropanolban vagy oldószer alkalmazása nélkül valamely segéd-bázis, így nátriumkarbonát, káliumkarbonát, piridin, trietilamin beadagolásával. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott III általános képletű vegyületeket különböző eljárásokkal állíthatjuk elő. Eljárhatunk például úgy, hogy valamely IV általános képletű l-alkil-2- -alkoxi-pirrolidint megfelelő, 3-helyzetben szubsztituált, V általános képletű acetofenonnal reagáltatunk, ahol a képletekben R1’ és R2 a fenti jelentésű, D -O-R4 vagy -NR5(R6) általános képletű csoportot jelent és R3, R4, R5 és R6 azonos vagy eltérő jelentésű és mindegyikük 1—5 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen etil- vagy metilcsoportot képvisel. A reakciót bázikus katalizátorok, így trietilamin, l,5-diazabiciklo[5.4.0]undec-5-én jelenlétében vagy távollétében, szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten oldószer nélkül közömbös oldószerekben, így benzolban, toluolban vagy metilénkloridban valósítjuk meg. A III általános képletű kiindulási anyagokat előállíthatjuk oly módon is, hogy valamely VI általános képletű pirrolínium-sót megfelelő, 3-helyzetben szubsztituált, V általános képletű acetofenonnal reagáltatunk, ahol R1, R5 és R6 a fentiekben megadott jelentésű és X valamely szerves vagy szervetlen sav anionjának egy egyenértékét jelenti. A reakciót közömbös oldószerekben, így alkoholokban, például metanolban, etanolban, izopropanolban, butanolokban, pentánotokban végezzük, erős bázisok, így alkálifémalkoholátok, például nátriummetanolát, nátriumetanolát, káliumpropanolát, kálium-terc-butanolát vagy kálium-terc-pentanolát jelenlétében, 20 °C és 150 °C, előnyösen 80 °C és 100 0 közötti hőmérsékleten. A IV általános képletű l-alkil-2-alkoxi-pirrolidineket úgy állítjuk elő, hogy valamely VI általános képleu sót alkálifémalkoholáttal, így nátriummetiláttal,-etuá" tál stb. hozunk reakcióba alkalmas oldószerekben [B rede reck és munkatársai, Chem. Bér., 97. (hTM4-! 3081., Chem. Bér., 98. (1965.) 1078.]. A IV általános képletű pirrolidinek előállítása során, ha azok k Pétében D -O-R4 általános képletű csoportot jelent, oldószerként előnyösen R4-OH általános képletű alkohow-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
