177798. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált pirrolidinek előállítására
5 177798 6 Jelzés A vegyület neve 8. (Rx,Rx)-l-(3-Metil-fenil)-2-(l-metii-2-pirrolidiníl)-etanol 9. 2-(l-Izopropil-2-pirrolidinil)-l-(3-metoxi-fenil)- i -etanol 10. 11. 12. 13. 1 -(3-Hidroxi-feniI)-2-(l -metil-2-pirrolídinil)-etanol 1 -(3-Klór-fenil)-2-(l -metil-2-pirrolidinil)-etanol 2-(l-n-Hexil-2-pirrolidinil)-l-(3-metoxi-fenil)-etanol (R *,S x)-ecetsav-[] -(3-metoxi-fenil)-2-( 1 -metil-2-pirrolidinil]-etilészter A II. táblázatban az orális beadás után meghatározott LD50-értékeket, valamint a különböző tesztekben orális alkalmazás után kapott ED50-értékeket (mg/kg) szemléltetjük. II. táblázat Ismert analgetikumok és szubsztituált pirrolidinek texicitásának LD50 (mg/kg, p.o.) és az analgetikus hatás [EDi0-érték (mg/kg, p.o.)] összehasonlítása A vegyület jelzése 1 j LD» egér Hot-platei ED„ egér fókuszált hősugár-Writhingpatkány fókuszált hősugár teszt teszt í. 140 15 25 1 30 25 2. 180 30 20 25 10 3. 600 30 25 15 7 4. 420 100 60 50 1 5. 490 50 70 40 — 6. 420 100 35 75 10 7. 300 100 50 75 x — 8. 320 100x 10 75x — 9. 340 100x 75 x 75 — 10. 420 — — 125 — 11. 330 — 65 125 — 12. 180 _ 70 75x — 13. 440 — — 75 x — x ED40-érték A gyógyászati készítményeket önmagában ismert eljárásokkal állítjuk elő. A gyógyszerkészítményekben a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket előnyösen alkalmas gyógyászati hordozoanyagokkal kombinálva alkalmazzuk. A gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma 0,5—95, előnyösen 15 -75 súly AA gyógyászati készítményeket például orális, rektális vagy parenterális (intravénás, intramuszkuláris, szubkután) adagolásra alkalmas egységekben állítjuk elő. A gyógyászati készítmények előnyösen a találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagokból és nem mérgező, gyógyászatilag elviselhető hordozóanyagokból állnak, amely hordozóanyagokat adalékanyagként vagy hígítószerként szilárd, féligszilárd vagy folyékony alakban vagy bevonat alakjában, például kapszula, 5 tablettabevonat vagy hasonló alakjában alkalmazzuk. Egy hordozóanyag szolgálhat például közvetítőanyagként a test gyógyszerfelvételekor, kiszerelési segédanyagként, édesítőszerként, Szjavítószerként, színezőanyagként vagy konzerválószerként. 10 A gyógyászati készítmények a találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületeken kívül egy vagy több egyéb farmakológiailag aktív alkotórészt is tartalmazhatnak, amely további farmakológiailag aktív alkotórészek más gyógyszercsoportokba tartozhatnak. 15 Példaképpen megnevezzük a lázcsillapító szereket, fájdalomcsillapítókat, gyulladásgátlókat, például a fenilbutazont, bumadizont, fenacetint, indometacint, ionazolokat, az altatókat, így a barbiturátokat. például a hexobarbitált, vinilbarbitált. a stimulálószereket, így 20 a koffeint, a nyugtátokat, így a meprobamátot és a benzodiazepineket, például a diazepámoí. oxazepámot, klórdiazepoxidot, a görcsoldókat, így a papaverint, a vitaminokat, így a Bi vitamint. B6 vitamint, B12 vitamint, C vitamint, például a B, vitamin-kloridhidro- 25 kloridot, B6 vítamin-hidrokloridot. cianokobalamínt. A találmány értelmében az I általános képletű szubsztituált pirrolidinokat, illetve az Ia és lb általános képletű vegyületeket, valamint azok savaddiciós sóit úgy állítjuk elő, hogy valamely II vagy 111 általános képletű 30 ketont — ahol R1 és R2 a fenti jelentésű és R1' 1—7 szénatomos alkilcsoportot jelent — vagy annak valamely savaddiciós sóját redukáljuk, majd adott esetben acilezzük vagy éterezzük és/vagy a 35 kapott szabad bázist vagy savaddiciós sóját egymásba átalakítjuk. A II és III általános képletű szubsztituált ketonok redukcióját a szakember számára ismert eljárásokkal valósíthatjuk meg. Ha kiindulási anyagként III általános 40 képletű vegyületet alkalmazunk, a redukciót egy vagy két lépésben végezhetjük. A két lépésben végzett eljárás azért előnyösebb, mint az egy lépéses, mert a reakció lefolytatása könnyebb, és a hozam kedvezőbb. A II általános képletű vegyületek ketocsoportját 45 például redukáló komplex fémhidridekkel, így lítiumalumíniumhidriddel végezzük éterekben, így dietiléterben, tetrahidrofuránban vagy nátriumbórhidriddel alkoholokban, így metanolban, etanolban, izopropanolban vagy azok egymással vagy vízzel készített ele- 50 gyeiben. A redukciót előnyösen nátriumbórhidriddel valósítjuk meg 0 °C és 80 °C közötti reakcióhőmérsékleten, a reakcióidő 10 perc és 6 óra közötti. A reakciót célszerűen 0 °C körüli hőmérsékleten végezzük alkalmas oldószerekben, a redukálószer részletekben történő 55 beadagolásával, ekkor az oldat hőmérséklete fokozatosan szobahőmérsékletre emelkedik. A reakció teljessé válása után a reakcióelegyet vízzel való kezeléssel a szokásos módon dolgozzuk fel. A redukciót hidrogénnel is megvalósíthatjuk, katalizátorok, így Raney- 60 nikkel, platina, aktív szénre felvitt platina stb. jelenlétében, 0—80 °C hőmérsékleten és 1—500 atmoszféra nyomáson. Ha a reakciót két lépésben valósítjuk meg, először a III általános képletű vegyületet redukáljuk II általános 65 képletű vegyületté, ekkor redukálószerként lítium-3
