177798. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált pirrolidinek előállítására
3 177798 4-metilén-bisz-(3-metoxi-2-naf toát)], sztearátot, tozilátot (p-toluolszulfonát), 2-hidroxi-3-naftoátot, 3-hidroxi-2- -naftoátot, mezilátot (metánszulfonát). A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint az la általános képletű szubsztituált pirrolidinokat, valamint azok savaddíciós sóit állítjuk elő, ahol a képletben Rta hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot és R2a hidroxilcsoportot, metil- vagy metoxicsoportot jelent. A találmány szerinti eljárás egy különösen előnyös foganatosítási módja szerint az Ib általános képletű szubsztituált pirrolidinokat és azok gyógyászatiig elviselhető savaddíciós sóit állítjuk elő, ahol a képletben Rlb hidrogénatomot vagy metilcsoportot és R2b metil- vagy metoxicsoportot jelent. A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületek példáiként megnevezzük az alábbiakat: l-(3-klór-fenil)-2-pirrolidin-2-il-etanol, l-(3-izopropoxi-fenil)-2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etanol, l-(3-etiI-feniI)-2-(l-etil-pirrolidin-2-iI)-etanoI, l-(3-hidroxi-fenil)-2-(l-izopropil-pirrolidin-2-ii)-etanol, l-(3-n-butoxi-fenil)-2-(l-n-hepti!-pirrolidin-2-il)-etanol, l-(3-terc-butilfenil)-2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etanol, l-(3-etoxi-fenil)-2-(l-n-hexil-pirrolidin-2-il)-etanol, 1- (3-klór-fenil-)-2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etanol, heptánsav-[l-(3-metoxi-feni()-2-(l-metil-pirrolidin-2- -ilj-etilj-észter, izovajsav-[l-(3-metoxi-fenil)-2-(l-metil-pirrolidin-2--il)-etil]-észter, propionsav-[l-(3-metoxi-fenil)-2-(l-izopropil-2-il)--etilj-észter, 2- [l-(3-metoxi-fenil)-2-(l-izobutil-pirrolidin-2-ii)-etoxij-tetrahidropirán, 2-[2-izopropoxi-2-(3-metoxi-fenil)-etil3-l-metil-pirrolidin, 2-[2-hexiloxi-2-(3-metoxi-fenil)-etil]-l-metil-pirrolidin, előnyösen 1 -(3-metoxi-fenil )-2-pirrolidin-2-ií-etanol, 2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-l-(m-tolil)-etanol, l-(3-metoxi-fenil)-2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etanol> valamint azok savaddíciós sói. Az I általános képletű szubsztituált pirrolidinok, illetve az azok szűkebb körét képező Ia és Ib általános képletű vegyületek a (*) jellel ellátott szénatomokon 1—1 kiralitási centrumot tartalmaznak. A találmány mind a diasztereomerek, racemátok és enantiomerek, mind azok keverékeinek előállítását magában foglalja. A sztereomerek konfigurációjának jelölésére Calm R. S., ingóid C. K. és Prelog V. szabályát használjuk [Angevv. Chem. 78. (1966.) 413. vagy IUPAC Tentative rules for the nomenclature of organic chemistry, Sect. E, Fundamental Stereochemistry, J. org. Chem. 35 (1970.) 2849 vagy Chemical Abstacts stereochemical nomenclature of organic substances in the ninth collective period (1972—1976), J. Chem. Inf. Comput. Sei. 15 (1975.) 67.J. Az I általános képletű szubsztituált pirrolidinok, illetve az azok szűkebb körét képező Ia és Ib általános képletű vegyületek, valamint a farmakológiailag, azaz biológiailag elviselhető savaddíciós sók értékes tulajdonságokat mutatnak, így iparilag értékesíthetők. Ezek a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek erős fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek, ezen túlmenően toxieitásuk csekély és jelentős mellékhatást nem mutatnak. További előnyük, hogy hatásukkal szemben nem alakul ki tolerancia, sem függés. 5 A találmány szerinti eljárással előállítható szubsztituált pirrolidinok kitűnő és specifikus hatékonysága lehetővé teszi, hogy mind a humán, mind az állatgyógyászati terápiában alkalmazzuk őket, a belőlük előállított gyógyszerek fájdalmak megelőzésére vagy külö- 10 nősen a már fellépett szimptómák kezelésére használhatók. A humángyógyászatban indikációként példaképpen megnevezzük a férfiak, nők vagy gyerekek esetében fellépő, különböző etiológiájú akut vagy krónikus fájdal- 15 makat, például az operációk utáni, sérülések, marások vagy égések esetén fellépő fájdalmakat, az epe- és húgyutakban fellépő görcsös fájdalmakat (például kólika esetében), a csont- és ízületi megbetegedések esetén, valamint a neuralgiák esetén fellépő krónikus 20 fájdalmakat, a diagnosztikai és terápiás behatások esetén és a szülés után fellépő fájdalmakat. Az állatgyógyászatban indikációkként hasonló fájdalmak jönnek szóba, a készítményekpéldáulmagasabbrendű állatok, így haszon- és háziállatok kezelésére 25 használhatók. A találmányunk szerinti új szubsztituált pirrolidonok farmakológiai tulajdonságait az alábbiakban ismertetjük. 30 Farmakológiai vizsgálati eredmények A találmány szerint előállítható vegyületek kifejezett analgetikus tulajdonságai különböző állatfajtákon több modellkísérlettel [Hot-plate-teszttel, (Eddy, N. B. 35 és Leimbach, D. (1953), J. Pharmacol. Exp. Ther. 107, 385), fókuszált hősugár-teszttel (D’Amour, F. E. és Smith D. L. (1941) J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, 74) és „Writhing”-teszttel (ecetsavas Writhing-teszttel) (Kostér, Anderson, de Beer (1959) Fed. Proc. 18, 412)] iga- 40 zolhatók, kísérletek során az is kitűnt, hogy a kisebb toxicités és a mellékhatások elmaradása következtében a találmány szerinti vegyületek előnyösebbek a szokványos analgetikumoknál. Az analgetikus hatás nem csökken ismételt beadás után. Naloxon .beadása után 45 nem jelentkeznek elvonási tünetek. A találmány szerinti pirrolidin-származékok és az ismert erős analgetikumok analgetikus tulajdonságait az alábbi I. táblázatban felsorolt vegyületek példáján hasonlítottuk össze. I. táblázat Jelzés A vegyület neve 55 1. Dextropropoxyphen 2. Nefopam 3. l-(3-Metoxi-fenil)-2-(l-metil-2-pirrolidmil)-etanol 4. (Rx,Sx)-l-(3-Metoxi-fenil)-2-(l-metil-2-pirro-60 lidinil)-etanol 5. (R \R x)-l -(3-Metoxi-fenil)-2-(l -metil-2-pirro-6. lidinil)-etanol , 1 -(3 - Met il-fenil)-2-( 1 -met il-2-pirrol idinil^ao0 7. (Rx,Sx)-l-(3-Nfetil-fenil)-2-(l-metil-2-pirrn!i-65 dinil)-etanol 2
