177771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin analógok előállítására
177771 4 .♦ * lapotáftak és számos betegségének tanulmányozásában, megelőzésében, legyőzésében vagy enyhítésében. Az irodalomból számos 13-cisz-prosztaglandin analóg ismert. Például Klugé, A. F., és tsai Journal of the American Chemical Society 94, 9256 (1972), ahol a -13- cisz és a ll-dezoxi-13-cisz-PGEi vegyületeket írják le. Bemady, K. F. és tsai, Prostaglandins III, 505 (1973), a racém ll-dezoxi-13-cisz-PGEj vegyületeket írták le.Lásd még 3 873 607 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás: Eljárás 13-cisz-prosztaglandin-származékok előállítására (megjelent: 1975. február 18-án). A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek vagy a vegyület és enantiomerje elegyének — ahol Lj (3) vagy (4) képletű csoport vagy a (3) és (4) képletű csoport elegye — ahol R3 és R4 hidrogénatom, metilcsoport vagy fluoratom, azzal a megkötéssel, hogy R3 és R4 közül az egyik csak akkor lehet fluoratom, ha a másik hidrogén- vagy fluoratom, R7 —(CH2)m—CH3— csoport vagy (1), (2) általános képletű csoport — ahol m 1—5, T klór-, fluoratom, trifluormetil-, s 0, 1, 2 vagy 3 és az egyes T-szubsztituensek azonosak vagy különbözőek, azzal a megkötéssel, hogy R7 csak akkor (1) általános képletű csoport, ahol T és s jelentése a fenti, ha R3 és R4 azonos vagy különböző hidrogénatom vagy metilcsoport, R16 hidrogénatom vagy —OR9— ahol R9 benzoilcsoport és Y cisz-CH=CH— csoport — előállítására oly módon, hogy valamely (II) általános képletű optikailag aktív vegyületet vagy a vegyületet és enantiomerjét tartalmazó elegyét — ahol Lj, R7, R16 és Y jelentése a fenti — fotoizomerizálunk és az így keletkező izomer-elegyből elválasztjuk a cisz-izomert. A találmány szerinti eljárást a következő reakcióvázlattal szemléltetjük. Az A reakcióvázlatban szereplő kiindulási anyag, a (III) képletű vegyület az irodalomból ismert. A vegyület optikailag aktív vagy racém formában fordul elő. A rácéin formában levő (III) képletű vegyületet ismert módon megfelelő optikailag aktív formába alakíthatjuk. A (II) képletű vegyületeket a (III) általános képletű vegyületből Wittig-féle alkilezéssel állíthatjuk elő. Az irodalomból ismert reagenseket ismert módon állítjuk elő. A transzenon laktont sztereospecífikusan kapjuk meg. Lásd: D. H. Wadsworth, et al., Journal of Organic Chemistry 30, 680 (1965). A (II) képletű vegyület előállításánál a Wittig-reakció során bizonyos foszfonátokat használunk. A foszfonátok (IV) általános képletű vegyületek — ahol Lj és R7 jelentése a fenti és R15 1—8 szénatomos alkilcsoport. A fenti (IV) általános képletű foszfonát előállítása önmagában ismert módon történik, lásd: Wadsworth et al. mint fent. A megfelelő alifás sav-észtert az n-butil-lítium alkalmazásával'előállított dimetil-metilfoszfonát anionjával kondenzáljuk. Erre a célra (V) általános képletű savakat alkalmazunk rövidszénláncú észtereik, előnyösen metilvagy etilészterük formájában. Könnyen kapjuk például a metilészterekfet, háá megfelelő savakat diazometártüal reagáltatjuk, ' ’ ! 3 Ha például az V általános képletben R7 (1) képletű csoport — ahol T és s jelentése a fenti és az Lj csoportban R3 és R4 hidrogénatom — a megfelelő fenoxi- vagy szubsztituált fenoxiecetsavak ismertek vagy könnyen hozzáférhetők. Ismertek azok az (V) általános képletű savak, amelyeknél R7 csoport jelentése: fenoxi-, (o-, mvagy p-)-toliloxi-, (o-, m- vagy p-)-etilfenoxi-, 4-etil-o-toluiloxi-, (o-, m- vagy p-)-propilfenoxi-, 4-fluor-2,5- -xililoxi-, (o-, m- vagy tere. p-)butilfenoxi-, (o-, m- vagy p-)fluorfenoxi-, 4-fluor-2,5-xililoxi-, (o-, m- vagy p-)klórfenoxi-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- vagy 3,5-)diklórfenoxi-, (o-, m- vagy p-)trifluormetilfenoxi- vagy (o-, mvagy p-)metoxifenoxicsoport. Továbbá könnyen hozzáférhető sok 2-fenoxi- vagy szubsztituált fenoxi-propionsav is és így hasznosíthatók a fent említett olyan savak előállításánál, amelyeknél Lj-ben R3 és R4 közül kizárólag csak az egyik metilcsoport és R7 fenoxi- vagy szubsztituált fenoxiesoport. Ezek közé a 2-fenoxi- vagy 2-szubsztituált fenoxi-propionsavak közé tartoznak azok a vegyületek — ahol R7 p-fluor-fenoxi-, (o-, m- vagy p-)klórfenoxi-, (2,3-, 2,4-, 2.5- , 2,6-, 3,4- vagy 3,5-)diklórfenoxicsoport, (4- vagy 6-klór-o-toluiloxi-, fenoxi-, (o-, m- vagy p-)toluiloxi-, 3.5- xililoxi- vagy m-trifluormetilfenoxiesoport. Végül sok olyan 2-metil-2-fenoxi- vagy (2-szubsztituált)-fenoxi-propionsav is előfordul, amely az olyan savak előállításához használható, ahol az Lj csoportban R3 és R4 metilcsoport és R7 fenoxi- vagy szubsztituált fenoxiesoport. Ilyen 2-metil-2-fenoxi- vagy (2-szubsztituált)-fenoxi-propionsavak például azok, ahol Rj fenoxi-, (o-, m- vagy p-)klórfenoxi-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3.4- vagy 3,5-)diklórfenoxicsoport. Más fenoxi-szubsztituált savak az irodalomból ismert módon, például Williamson-féle éter-szintézissel a-halogén alifás sav vagy észter nátrium-fenoxiddal vagy szubsztituált nátrium-fenoxiddal történő reagáltatásával könnyen előállíthatok. így a (T)s szubsztituált nátriumfenoxidot például «-klór-alifás savval vagy annak alkilészter származékával reagáltatjuk melegítés közben és így a fenti (V) általános képletű vegyületet kapjuk, melyet a szokásos tisztítási módszerekkel nyerünk ki a reakcióeiegyből. További (V) általános képletű fenil-szubsztituált savak — ahol R7 benzil- vagy szubsztituált benzilcsoport. Például, ha az Lj csoportban R3 és R4 is hidrogénatom, a következő fenil- vagy fenil-szubsztituált-propionsavak lehetnek: (o-, m- vagy p-)klórfenil-, p-fluorfenil-, m-trifluor-metilfenil-, (o-, m- vagy p-)metilfenil-, (o-, ni" vagy p-)metoxifenil-, (2,4-, 2,5- vagy 3,4-)diklórfenil-, (2,4-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-)dimetiIfenil- vagy (2,3-, 2,4-, 2.5- , 2,6-, 3,4- vagy 3,5-)dimetoxifenilcsoporttal szubsztituált propionsav. Ha Lj csoportban csak R3 és R4 csoportok egyike metilcsoport, a következő 2-metil-3-fenil- vagy szubsztituált fenil-propionsavak fordulhatnak elő: fenil-, o-klórfenil-, (o-, vagy p-)metilfenil-, (o-, m- vagy p-)metoxifenil-, (2,4- vagy 3,4-)difluorfenil-, 2,3-dimetilfenii- és (2,3-, 3,4- vagy 4,5-)dímetóxirfenílcsopörttal szubsztituált propionsav. Ha R3 és R4 is, metilcsoport például a következő 2,2- -dimetil-3-fenil- Vagy szubsztituált fenil-propionsavak említhetők meg: fenil- és p-metilfenil-propionsav. Ha Rj és R4 közül csak az' egyik fluóratom, 2-fluor~3- -fenil-propionsavat említhetjük meg példaképpen. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
