177771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin analógok előállítására
5 177771 6 A fenil-szubsztituált savak (mint fent — ahol R7 benzilcsoport) önmagában ismert módon állíthatók elő, például, ha a megfelelő metil- vagy fluor-szubsztituált ecetsav és szekunder amin (például diizopropilamin), n-butillítium és egy szerves hígitószer (például tetrahidrofurán) elegyét megfelelően szubsztituált benzilkloriddal reagáltatjuk. Ez a reakció rendszerint 0 °C-on simán lejátszódik. A sav-terméket a szokásos módon izoláljuk. Az R7 helyén n-alkilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű savak könnyen hozzáférhetők. Ilyenek példáulaz csoportban R3 és R4 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó savak, a vajsav, a pentánsav, a hexánsav, a heptánsav és az oktánsav. Ha az L1 csoportban csak R3 és R4 szubsztituensek egyike metilcsoport, a következő 2-metil-alkánsavak jöhetnek szóba: vajsav, pentánsav, hexánsav, heptánsav és oktánsav. Például, ha R3 és R4 az Lj csoportban egyaránt fluoratom, a következő 2-fluor-alkánsavakat sorolhatjuk fel: vajsav, penfánsaV, hexánsav, heptánsav, oktánsav. A fenti (V) általános képletű savakat —ahol R7 alkilcsoport és R3 és R4 az Li csoportban fluóratom — könnyen előállíthatjuk a megfelelő 2-oxi-alkánsavakból, azaz vajsavból, hexánsavból, heptánsavból, oktánsavból. Ezeket a 2-oxo-alkánsavakat önmagában ismert módon alakítjuk át a megfelelő 2,2-difluor-alkánsavakká, ismert ketonos fluorozó szerrel. A fluorozásnál előnyösen használható például az MoF6-BF3. R7 helyén butenilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű savak is könnyen hozzáférhetők. Ilyenek például a cisz-3-hexénsav é$ a 2-metil-3-cisz-héxénsav. Hasonlóan önmagában ismert módon állíthatók elő a különböző fenti általános képletű 3-cisz-hexénsavak. így például, ha Lt csoport helyén" levő R3 és R4 egyaránt fluoratom, a 2,2-diflupr-3-cisz-hexénsavat a megfelelő 2-oxo-3-cisz-hexénsavból állítjuk elő a 2-oxosav ismert ketonos fluorozószerrel (például MoF6,BF3) történő kezelésével. A fent említett alkénsavakat a megfelelő 2-metíl- vagy 2-fluor-szubsztituált ecetsav vagy propionsav, szekunder amin (például izopropilamin), n-butil-lítium és egy megfelelő szerves hígítószer (tetrahidrofurán) elegyének l-bróm-3-cisz-penténnel történő reagáltatásával állítjuk elő. A reakció 0 °C körüli hőmérsékleten simán lejátszódik, és a terméket a szokásos módon izoláljuk. Az (I) általános képletű vegyüleíet a (II) általános képletű vegyületből állítjuk elő fotoizomeiizálással, majd a kapott cisz-transz-izomer elegyet elválasztjuk. A fotoizomerizációt a szokásos foton-generáló forrással végezziUc, amely 2800—4000 Angstrom hullámhosszú fotonok előállítására alkalmas. Előnyösen 3500 Angstiöm hullámhosszú fotonok előállítására szolgáló foton-generáló forrást használunk. A55 ^radiációt addig folytatjuk, amíg a cisz- és transzizomerelegy egyensúlyba jut. A fotoizomerizáció előrehaladását kényelmesen követhetjük a konvencionális módszerekkel, mint például szilikagéles vékonyrétegkromatográfiával. A kapott egyensúlyban levő elegyet a szokásos módon elválasztjuk. Erre a célra például előnyösen használható a szilikagéles kromatografálás. Az (I) általános képletű vegyületek fontos intermedierek számos 13-cisz-prosztaglandin-aíialógelőálMtásánál. Példák 1. példa 3,3-DÍmetil-2-oxo-4-fenilbutil-dimetil-foszfonát O O II li (QH5)—CH3—C(CH3)2—C—CH2—P—(OCH3)2 AJ 101,2 g diizopropilamin 125 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogén áramban jég-metanol hűtőfürdő alkalmazása mellett 0 °C-on 625 ml hexánban oldott n-butil-lítiumot csepegtetünk. A kapott oldathoz hűtés közben 46,5 ml izovajsavat csöpögtetünk. Az elegyet 0 °C-on kevertetjük 90 percig, majd —15 °C-ra hűtjük, 60 ml benzil-kloridot adunk hozzá keverés közben olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérsékletét —5 °C alatt tarthassuk. A kapott elegyet ezután szobahőmérsékleten 4 óra hosszat kevertetjük. A kevert elegyet ezután dietiléterrel és feleslegben levő hideg híg sósavval hígítjuk. A szerves réteget fiziológiás konyhasóoldattal mossuk, majd szárítjuk, besűrítjük és a maradékot vákuumban desztilláljuk. Ily módon 2,2-dimetil-3- -fenil-propionsavat kapunk. B) Az A) lépésben kapott elegy 48 g-ját és 82 g tionilkloridot keverés közben gőzfürdő felett melegítjük. Az elegyet ezután vákuumban besűrítjük. Száraz benzolt adunk az elegyhez és a kapott elegyet ismét besűrítjük, ezáltal a tionilklorid nyomait is eltüntetjük. Ennek a maradéknak a desztillálásával 48,2 g 2,2-dimetil-3-fenil-propionil-kloridot kapunk. C) 63 g dimetil-metilfoszfonát 600 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogén alatt —75 °C-on keverés közben 312 ml 1,6 mólos hexánban oldott nbutil-lítiumot adunk. Az adagolás sebességét úgy állítjuk be, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 55 °C alatt maradjon. Az adagolás után 10 perccel 48,2 g, a B) reakcióban kapott terméket és 50 ml tetrahidrofuránt csepegtetünk az elegyhez olyan sebességgel, hogy a reakció hőmérséklete —60 °C alatt maradjon. A kapott elegyet azután —75 °C-on 2 óra hosszat, majd éjjel szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 20 ml ecetsavat adunk hozzá és a maiadék elegyet vákuumban desztilláljuk, ezáltal a tetrahidrofurán nagy részét el tudjuk távolítani. A maradékot metilénkloridban oldott dietiléter (3:1 térfogatarány) és hideg híg nátrium-hidrogénkarbonát oldattal kirázzuk. A szerves réteget vizes telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot dietiléterből kristályosítjuk és ily módon 54 g 3,3-dimetiI-2-oxo-4-fenil-butíldimetil-foszfonátot kapunk (8,0 g). Olvadáspont: 48—50 °C. 2. példa 3a-Benzoiloxi-5a-hídroxi-2 ß-(3-oxo-4,4-difiuor-1 - -cisz-oktenil)-la-ciklopentán-ecetsav-y-lakton [Az (I) általános képletű vegyület —■ ahol R7 n-butil-, RJé benzoiloxicsoport, R3 és R4 az Ll csoportban fluoratom, Y cisz-CH=CH csoport]. A) 24,3 g kálium-etoxíd 125 ml abszolút benzollal készített oldatát jeges fürdőben hűtjük, majd 25,3 g 3,3- -difluor-2-oxo-heptíI-metil-foszfonát 75 ml benzollal készített oldatát adjuk hozzá, majd az elegyet 50 mi benzollal öblítjük. Az oldatot 30 percig kevertetjük 5 °C-on, 5 10 15 20. 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
