177770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-difluor- prosztaglandin-származékok előállítására
29 177770 30 konyhasó-oldattal mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson, 40 °C-on bepároljuk. 222,7 g sárga olajat nyerünk, amelynek desztillálásával 115,3 g (m-trifluormetil-fenoxi)-ecetsav-etilésztert kapunk sárga olaj formájában. Forráspontja 81—85 °C. A tömegspektrumokban egy magas erős csúcs van 248,0659 értéknél és további csúcsok vannak 229,175, 162 és 145 értékeknél. IR spektrum: 3420, 1760, 1740, 1615, 1595, 1495, 1460, 1330, 1205, 1170, 1130, 1100, 1085,1065, 880, 790 és 700 cm“1. NMR spektrum: 1,28; 4,28; 4,65; 6,98—7,52 8. C) 137 g metilfoszfonsav-dimetilészter és 1200 ml száraz tetrahidrofurán nitrogénatmoszférában tartott, szárazjég-aceton —78 °C-ra hűtött, kevert elegyéhez hexánban oldott n-butil-lítiumot adunk (1,6M) 23 percen át. Az elegy hőmérsékletét —50 °C alatt tartjuk és további 10 percig keverjük. Ezután 100 ml száraz tetrahidrofuránban feloldott 114 g (trifluormetil-fenoxi)•eeetsav-etilésztert adunk hozzá 17 perc alatt. A hőmérsékletet továbbra is —50 °C alatt tartjuk és az elegyet két óra hosszáig keverjük. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten 19 óra hosszat keverjük. 80 ml ecetsavat adunk hozzá cseppenként, a kiváló csapadékot elválasztjuk és az oldatot csökkentett nyomáson, 40 °C hőmérsékleten bepároljuk, majd a maradékhoz 400 ml vizet adunk. Nátrium-kloridot adunk hozzá amíg az oldat telített nem lesz és a kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és konyhasó-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Csökkentett nyomáson, 40 °C-on bepároljuk, ily módon 210 g narancssárga olajat kapunk. Az olajat csökkentett nyomáson desztillálva (0,15 Hgmm) 85,9 sárga olajat desztillálunk le, amelynek forráspontja 159—161 CC. Ennek megfelelően 124,1 g 2-oxo-3-(m-trifluormetil)-fenoxi-propil-foszfonsav-dime-tilésztert kapunk. NMR spektrum: 3,1—3,5; 3,71; 3,9; 4,85; 7,0—7,65 8. A 11—20. példák a találmány szerinti prosztogtandínszármazékok előállítására vonatkoznak. 11. példa 2,2-Difíuor-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor*PGF2x-metilészter 2 Lásd az A reakcióvázlatot. A) A szabad savat az 5. példa szerinti lakúdból, amelyben az oldallánc 3-as helyzetében az epimer konfiguráció ugyanaz, mint a jelen példa szerint előállított prosztaglandin-vegyület 15-helyzetében kívánatos konfiguráció, állítjuk elő. A reakciót nitrogénatmoszférában a nedvesség kizárásával hajtjuk végre. Nátrium-hidrid ásványi olajjal készült 50%-os diszperziójának 0,88 g-nyi mennyiségéhez hozzáadunk 20 ml dimetil-szulfoxidot. Az elegyet í órán keresztül 70—80 *C közötti hőmérsékleten keverjük, majd jeges fürdőben hűtjük. 4,4 g a 7. példa szerint előállított foszfóniumsó [3,3-difluor-4-karboxibutil)-trifeniI-foszfóniumbromidí 4,4 g-ját adjuk az elegyhez keverés közben. A jeges fürdőt eltávolítjuk és a keverést további 15 percen keresztül folytatjuk. Az 5. példa szerint előállított 2 g laktolt feloldjuk 5 ml dimetíi-szulfoxidban és cseppenként 5 ml benzolt adunk az oldathoz, majd ezt követőéi még 10 ml benzolt adagolunk. A keverést 1,5 órán keresztül folytatjuk, A reakcióelegyet ezután 200 ml benzollal hígítjuk majd 3 g kálium-hidrogén-szulfát 75 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. A rétegeket elkülönítjük és a vizes réteget 2 x 100 ml benzollal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük és 2 x 50 ml vízzel mossuk. A vizet viszszamossuk 100 ml benzollal és az egyesített benzolos oldatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer szűrése és elpárologtatása a 2,2-difluor-PGF2ï bisz-tetrahidropiranil-éterét eredményezi. B) Amikor a metilésztert állítjuk elő, az észteresítést úgy hajtjuk végre, hogy 40 ml diazometán éteres oldatát adjuk az AJ részben előállított termékhez. 1 óra elteltével az oldószereket szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott olajat feloldjuk 25 ml metilén-kloridban és 200 g szilikagélen kromatografáljuk. A cím szerinti metiléterckcl ezáltal bisz-(tetrahidro* piranilj-éterekként nyerjük. CJ Akár az A részben ismertetett módon előállított szabad savat, akár a B rész szerinti metilésztert használjuk fel a továbbiakban, a példa szerinti prosztaglandin típusú vegyületet a tetrahidropiranil-csoportnak a következők szerint végrehajtott hidrolízisével állítjuk elő. Bármelyik fenti terméket melegítjük 12 ml 20: 10:3 arányú ecetsav-viz-tetrahidrofurán elegyben 40— 45 °C-on, 3 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután 12ml vízzel hígítjuk és liofilizáljuk. A terméket feloldjuk 5 nil metilén-kloridban és szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Ennek megfelelően a példa szerinti vegyületet kapjuk. 12. példa 2.2-Difluor-15(S)-15-metil-PGF2,-mctilészter és 2,2- -difluor- 15(R)-15-nict il-PGF2l-metiIésztcr A) A példa szerinti vegyületek előállításához kiindulási anyagként az 5. példa szerint előállított bisz-Ctctrahidropiranil)-éter-laktoít használjuk, A laktolt a 3a- és 3fí-epimerek elegyeként kapjuk. A 11. példa A és B részeiben ismertetett eljárásokat követve, a fenti laktól 5 g-ját és 2,2 g 50%-os nátrium-hidrid-ásványolaj diszperziót, valamint 11,1 g, a 7. példa szerint előállított foszfóniumsót használva, majd ezt követően sziiikagélkromatográfiás tisztítást használva a 2,2-difluor-15íR)- és ÍS)-PGF2>-metilészter 11,15-hisz-letrahidropiranii-étert kapjuk. NMR abszorpciós spektrum íCDC'I,): 0.85. 1,03 -2,7. 3.18-4.29. 3,85,4,69 és 5,06—5,808. Bj Az A rész szerinti termék 15-hclyzetű epimerjeit a következőképpen különítjük el: 2,65 g, az A rész szerint előállított vegyületet feloldunk 15 ml 20:10:3 arányú ecetsav-víz-tetrahidrofurán elegyben, majd az oldatot szobahőmérsékleten 2,5 órán keresztül állni hagyjuk. Az oldatot ezután 16 ml vízzel hígítjuk, majd liofilizáljuk. A maradékot feloldjuk 40 ml metilén-kloridban és 400 g szilikagélen kromatografáljuk. Az oszlopot a következő összetételű elegy 400 ml-es adagjaival eluáijuk : 6 rész 80% metilén-klorid és 20% aceton összetételű elegy, illetve 19 rész 70% metilén-kloríd és 30% aceton összetételű elegy. 226 g 15{R> -epimert kapunk a 12. és 13. frakciókban. 143 g 15(8)•epimert kapunk a 11. és 14. frakciókban. 625 g elsődlegesen a I5(R)-epímerí, valamint kisebb mennyiségű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
