177770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-difluor- prosztaglandin-származékok előállítására
31 177770 32 mellékterméket tartalmazó anyagot kapunk a 16—23. frakciókból. Ezt a 625 mg anyagot újból kromatografáljuk. Az oszlopot a következő 100 ml-es adagokkal eluáljuk: 14 adag 70% metilén-kloridot és 30% acetont tartalmazó elegy, 13 adag 60% metilén-kloridot és 40% acetont tartalmazó elegy. A 9. és 10. frakciókban 28 g 15(S)-epimert kapunk. A 11—14. frakciókban a 15(R> és 15(S)-epimerek elegyének 43 mg-ját kapjuk. A15—20. frakciókban 350 mg 15(R)-epimert nyerünk. A 15(R)-epimer IR abszorpciós spektrum adatai a következők: 3380, 1770, 1445, 1355, 1320, 1275, 1215, 1200, 1090, 1035, 975, 830, 785 és 730 cm-1. A 15(R)-epimer NMR abszorpciós spektruma (CDCI3) a következő: 0,88, 1,25, 2,93, 3,63—4,27, 3,87, 5,07—5,68 8. Nagy felbontású tömegspektrográffal mérve a 15(R)epimer TMS-származéka 634,3716-nél ad egy alapcsúcsot. A 15(S)-epimer IR abszorpciós adatai a következők: 3320, 1770, 1320, 1260, 1215, 1200, 1090, 1040, 970, 920, 910, 835 és 735. A 15(S)-epimer NMR abszorpciós spektruma (DCCI3): 0,88, 1,05—2,55, 1,29, 3,23, 3,70—4,28, 3,88, 5,05—5,69 8. A 15(S)-epimer TMS-származékának tömegspektruma a következő csúcsokat adta: 637, 619, 563, 544, 529, 463, 454, 447, 217. Ugyanennek a származéknak nagy felbontású tömegspektrométerrel való vizsgálatakor a jellemző csúcsot 634,3694-nél kaptuk. 13. példa 2,2,16,16-Tetrafluor-PGF^-metilészter és PGE2-metilészter AJ A 11. példa A és B részében leírttal analóg eljárást alkalmazunk. 1,32 g nátrium-hidrid (57%-os ásványolajos diszperzió), 40 ml dimetil-szulfoxid és 7,5 g (4- -karboxi-3,3-difluorbutil)-trifenilfoszfónium-bromidelegyét 4,75 g 3a,5a-dihidroxi-2ß-(4,4-difluor-3a-hidroxi-l-transz-oktenil)-l«-ciklopentánacetaldehid-y-laktol-bisz(tetrahidropiranil)-éterrel reagáltatjuk, így 5,26 g 2,2,16,16-tetrafluor-PGF2a,-ll,15-bisz(tetrahidropiranil)-étert nyerünk. NMR spektrum: 6,0—5,2; 5,1—3,2; 3,84 8. B) A 11. példa C részében leírttal analóg eljárást követve az ezen példa A részében leírt módon nyert 2 g terméket 2,2,16, lö-tetrafluor-PGF^-metilészterré hidrolizáljuk. A kitermelés 1,22 g. Szilikagélen aceton : metilénklorid== 1:1 arányú elegyében végzett vékonyrétegkromatográfiás futtatással nyert Rf érték 0,37. A trimetilszilil származék tömegspektrumában egy magas erős csúcs van 656,3381-nél, további csúcsok vannak 641, 556, 549, 476, 459, 450, 433 és 277 értékeknél. NMR spektrum: 6,0—5,0 és 3,86. C) 2,37 g króm-trioxid 52 ml metilén-kloriddal készített szuszpenziójához 2,28 g 3,5-dimetilpirazolt adunk és a keletkezett fekete elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezt követően hozzáadunk 3 g-ot az A reakció reakciótermékéből 10 ml metilén-kloridban oldva és további 10 ml metilén-kloridot. A reakcióelegyet fél óráig állni hagyjuk, majd etilacetát : Skellysolve= = 1:1 elegyével átitatott szilikagélre öntjük. Az elúció eredményeképp nyers 2,2,16,16-tetrafluor-PGE2-metilészter-ll,15-bisz(tetrahidropiranil)-étert tartalmazó olajat nyerünk. D) A C részben kapott olajat oldjuk 120 ml víz: tetrahidrofurán : ecetsav=3 : 1: 6 elegyben, és 4 óra hoszszáig 40 °C-on állni hagyjuk. Ezután 245 ml vízzel hígítjuk és liofilizáljuk, a maradékot 15 ml metanol és 45 ml dimetiléter elegyében oldjuk. Diazometánnal észterezzük, az elegyet bepároljuk és a maradékot etilacetát : Skellysolve B = 1: 9 eleggyel átitatott semleges szilikagélen kromatografáljuk, majd eluáljuk 20—100% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel. 1,533 g 2,2,16,16-tetrafluor-PGE2-metilésztert kapunk olaj tormájában. Szilikagélen etilacetát : Skellysolve B=l:l elegyében végzett vékonyrétegkromatográfiás futtatással nyert Rf érték- 0,26. NMR spektrum: 6,0—5,6; 5,6—5,2; 4,6—3,4; és 3,88. A tömegspektrumban magas erős csúcs van 582, 2834-nél, további csúcsok vannak 567, 562, 547, 551, 492, 475, 385 és 331 értékeknél. 14. példa 2,2,16,16-tetrafluor-PG A2-metilészter 500 mg 2,2,16,16-tetrafluor-PGE2-metilészter 20 ml metilén-kloriddal készített oldatát nitrogénatmoszférában, jeges vízzel hűtve keverjük, és hozzáadunk 0,9 ml piridint, majd cseppenként 0,8 ml trifluorecetsav-anhidridet. Az elegyet 5 °C-on 1 óráig állni hagyjuk, majd lassan hozzáadunk 1,5 ml trietilamint. Az elegyet állni hagyjuk 5 °C-on további 135 percig, majd hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, újra lehűtjük 5 °C-ra és 20 ml metanolt adunk hozzá. Csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot etilacetát : Skellysolve B= = 1:1 arányú elegyével átitatott szilikagélen kromatografáljuk és ugyanezzel az oldószerrel eluáljuk. 0,242 g cím szerinti nyers terméket nyerünk, majd újrakromatografálva 95 mg cím szerinti tiszta terméket kapunk. NMR spektrum: 7,7—7,4; 6,4—6,1; 5,95—5,6; 5,6 5,2; 4,6—3,8 és 3,89 S. A vegyület tömegspektrumában egy magas erős csúcs van 492,2279-nél és további csúcsok vannak 477, 473, 433, 402, 385, 357 és 226 értékeknél. 15. példa 2,2-difluor-PGF3ol-metilészter és 2,2-difluor-PGEj-metilészter A) All. példa A és B részében leírttal analóg eljárást alkalmazunk. 1,52 g nátrium-hidrid (57%-os ásványolaj diszperzió), 40 ml dimetil-szulfoxid és 8,6 g 4,4-difluor-4- -karboxibutil-trifenilfoszfónium-bromid elegyét 5 S 3*,5a-dihidroxi-2[i-(3«-hidroxi-l~transz-5-cisz-okta-dienil)-la-ciklopentánacetaldehid-Y-laktol-bisz(tetra-hidropíranil)-éterrel reagáltatjuk, így 5,4 g 2,2-diftoor-PGF3[e-metilészter-ll,15-bisz(tetrahidropiranil)-étert nyerünk, amelyet 14 ml metil-jodiddal és 7 ml diizopropil-etilaminnal reagáltatva 4,18 g tiszta 2,2-dífluor-PGF^-metilészter-l 1,15-bisz(tetrahidropiranil)-étert kapunk. A trimetilszilil-származék tömegspektrumában 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
