177770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-difluor- prosztaglandin-származékok előállítására
27 177770 28-hidroxid-oldattal, majd 400 ml telített vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert szűrjük és csökkentett nyomáson 45 °C-os vízfürdőn lehajtjuk, így 42,0 g olajat kapunk, amelyet nagy vákuumban desztillálva 28,8 g termékhez jutunk. IR abszorpciós spektrum: 3470, 1735, 1440, 1265, 1245, 1220, 1115 és 1095 cm“1. NMR abszorpciós spektrum (CDC13): 1,59 és 2,30, 3,48, 3,78, 4,22, 480 8. 34,4 g, az előző bekezdés szerint előállított termékhez, amelyet 400 ml acetonban feloldottunk, hűtés mellett hozzáadunk 75 ml Jones-reagenst (26,7 g Cr03 és 23 ml tömény kénsav), miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 30—40 °C-on tartjuk. Az adagolás befejezése után a kapott elegyet 1,5 órán keresztül keverjük. Ezután 150 ml izopropil-alkoholt adunk hozzá és a keverést 30 percen át folytatjuk. A reakcióelegyet felhígítjuk 1800 ml vízzel, metilén-kloriddal extraháljuk és telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. A csökkentett nyomáson végzett szűrés és bepárlás után 30,8 g világossárga olajat kapunk. IR abszorpciós spektrum: 1750, 1730, 1435, 1290, 1265, 1075 és 1055 cm-1. Száraz nitrogénatmoszférában 195 ml molibdén-hexafluoridot és bór-trifluoridot hűtünk vízmentes, jeges aceíonfürdőben. 30,8 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyidet 40 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk hozzá keverés mellett. Ezután a kevert elegyet 200 ml metilén-kloriddal és 400 ml vízzel hígítjuk. A vizes réteget metilén-kloriddal extraháljuk és a szerves extraktumot egyesítjük, majd vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes konyhasó-oldattal mossuk. Az oldószer szűrése és elpárologtatása 31,1 g sötétbarna olajat eredményez, amelyet nagy vákuumban desztillálva 14 g terméket kapunk. Ezután 28 g 2,2-difluor-5-bróm-pentánsav-metilésztert, amelyet az előző bekezdés szerint állítunk elő, 175 ml vizes brómhidrogénsavban (fajsúly 1,71) 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet jégfürdőben lehűtjük, és 1300 ml dietil-éterrel extraháljuk. A réteget elkülönítjük és a vizes réteget 2x x 400 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat 3 x 450 ml vízzel mossuk, majd a mosást megismételjük 400 ml éterrel, és az egyesített éteres oldatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer szűrését és elpárologtatását követően 27,7 g világossárga olajat kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésekhez. NMR abszorpciós spektrum: (CDC13): 1,72-—2,75, 3,48 és 9,5 8. Az előző bekezdésben ismertetett módon előállított 2,2-difluor-5-bróm-pentánsav 15,2 g-jának, 80 ml acetcnitrilnek és 22 g trifenil-foszfinnak az elegyét visszafolyató hűtővel felszerelt edényben keverés mellett 30 órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet felmelegítjük 110 °C-ra és 160 ml toluollal hígítjuk. Az elegyet hagyjuk kikristályosítani. Megszakítjuk a hűtést és az elegyet lassan, keverés mellett hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre. 12 óra elteltével az elegyet további 24 órán keresztül 5 °C-os hőmérsékleten tartjuk. A kivált csapadékot szűrőn összegyűjtjük, 50 ml toluollal mossuk, és vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. 20,9 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR abszorpciós spektrum: 2760, 2600, 2420, 1750, 1690, 1590,1575, 1490, 1440, 1205, 1115, 1095, 1060,1000, 735, 720 és 690 cm'l. Olvadáspont: 165—173 °C. 8. példa ß-Benzamidofenol 20 g p-hidroxianilin 200 ml piridinnel készült oldatát 20 g benzoesav-anhidriddel kezeljük. 4 óra elteltével körülbelül 25 °C-on az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot felvesszük 200 ml forró metanolban, majd kicsapjuk 300 ml vízzel. A terméket forró acetonitrilből átkristályosítjuk, és így 8,5 g fehér kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 218— 218,5 °C. 9. példa p-(p-Acetamidobenzamido)-fenol 12,5 g p-acetamidobenzoesav 250 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 11,1 ml trietilaminnal kezeljük. Az elegyet ezután 10,4 ml izobutil-klórformiáttal és 5 perc elteltével, körülbelül 25 °C-on 13,3 g p-aminofenolnak 80 ml vízmentes piridinnel készült oldatával kezeljük. 40 perc múlva 2 liter vizet adunk a reakcióelegyhez, ekkor kiválik a nyers termék. A terméket 500 ml forró metanolban 300 ml vízzel történő hígítással átkristályosítva, 5,9 g fehér kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 275,0—277,0 °C. 10. példa Dimetil-2-oxo-3-(m-trifluormetil-fenoxi)-propil-foszfonát A) 81,2 g m-trifluormetil-fenol, 40 g szilárd nátriumhidroxid és 375 g etanol elegyét 1,5 órán át keverjük. Ezt követően 100 ml abszolút etanolban feloldott 47,3 g klórecetsavat adunk hozzá. A csapadék kiválása után az elegyet 19 órán át keverjük és visszafolyatás közben forraljuk. Szobahőmérsékletre hűtjük, az etanolt csökkentett nyomáson desztilláljuk és 3N sósav-oldattal megsavanyítjuk. A savas elegyet dietil-éterrel extraháljuk, az éteres extraktumokat egyesítjük, és híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, a vizes extraktumokat egyesítjük és 3N sósav-oldattal megsavanyítjuk. Az olaj leválása után az elegyet dietil-éterrel extraháljuk és az egyesített éteres extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 92,3 g szilárd anyagot kapunk. Acetonból és Skellysolve B-ből átkristályosítva 33,9 g kristályos (m-trifluormetil-fenoxi)-ecetsavat kapunk. B) 125,8 g (m-trifluormetil-fenoxi)-ecetsavat feloldunk 1000 ml abszolút etanolban, majd az oldathoz 1,5 ml tömény kénsavat adunk. A kapott oldatot visszafolyatás közben forraljuk 17,5 órán át, majd hűtjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson 40 °C-on desztilláljuk és a maradékhoz 500 ml vizet adunk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Ezután az éteres oldatot 30 ml telített nátríum-hidrogén-karbonát-oldattal és 150 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
