177770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-difluor- prosztaglandin-származékok előállítására
3 177770 4 PGB2, PGB3 az emlős szövetekből nyert PGEj-gyel megegyező abszolút konfigurációjú prosztaglandin optikailag aktív formájára vonatkoznak. A PGEj, PGE2, PGEj, dihidro-PGEj, PGFlít, PGF2ix, PGF3i> dihidro-PGF3ct, PGFlß, PGF2/3, PGF3j3, dihidro-PGF1/3, PGAb PGA2, PGA3, dihidro-PGA1; PGBj, PGB2, PGBj és dihidro-PGBj, valamint észtereik, acil-származékaik és gyógyászatilag elfogadható sóik rendkívül hatékonyak különböző biológiai válaszok kiváltásában. Ennek folytán ezek a vegyületek hasznosak farmakológiai célokra. Lásd például Bergstrom és mtsai: Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) és az abban idézett hivatkozásokat. Ilyen biológiai válaszok például a szisztémás vérnyomás csökkenése a PGE és PGA vegyületek esetében, mint a nátrium-pentobarbitállal narkotizált patkányokon bennmaradó aortás és jobbszív-kanülök útján mérésre került; a simaizom stimulációja, amint azt például a tengerimalac csípőbeléből, a nyúl nyombeléből, vagy a versenyegér vastagbeléből készített csíkokon végzett próbákkal kimutatták; egyéb simaizom stimulánsok potenciálása ; zsírbontó aktivitás, mint azt a szabad zsírsavak epinefrinnel izolált zsírpárnáiból a glicerin spontán felszabadulásának gátlása kimutatta; a gyomorszekréció gátlása PGE és PGA esetében, amint azt kutyákban élelemmel, vagy hisztamin infúzióval stimulált szekréciónál kimutatták; a központi idegrendszerre gyakorolt hatás; asztmatikus állapotokban görcsök oldása és a légzés megkönnyítése; csökkent vértrombocita tapadékonysága, melyet a trombociták üveghez való tapadása útján lehet kimutatni, valamint különböző fizikai ingerek, mint artériasérülés és más biokémiai ingerek, mint például ADP, ATP, szerotonin, trombin és kollagén által kiváltott vérrögképződés, ezenkívül a vér-trombocita felgyülemlés gátlása; PGE és PGB vegyületek esetében az epidermisz szaporodásának és az elszarusodásnak stimulálása, amit kimutattak, amikor ezeket a vegyületeket megfelelő táptalajban embrionális csirke és patkánybőr metszetekkel hoztak érintkezésbe. E biológiai válaszok következtében ezek az ismert prosztaglandinok alkalmasak a betegségek széles skálájának és nemkívánatos fiziológiai állapotoknak tanulmányozására, megelőzésére, enyhítésére, vagy megszüntetésére mind szárnyasok, mind emlősállatok és emberek esetében. Hatékonyak például ezek a vegyületek, és különösen a PGE vegyületek emberekben és emlősállatokban, mint szaglószervi pangáscsökkentők. Erre a célra a vegyületeket 10 jxg—10 mg/ml dózistartományban használják valamely megfelelő folyékony, gyógyászati hordozóanyaggal összekeverve, vagy aeroszolos spray formájában, mindkét esetben helyi kezelés céljára. A PGE, PGFa, PGF^ és PGA vegyületek hatékonyak az asztma kezelésében. Ezenkívül hasznosak hörgőtágító szerekként, vagy olyan mediátorok gátlóiként, mint a valamely antigén-antitest komplexum által aktivált sejtekből felszabadult SRS-A és hisztamin. így ezek a vegyületek hatékony görcsoldók és megkönnyítik a légzést olyan állapotokban, mint az asthma bronchiale, bronchitis, bronchiectasis, pneumonia és emphysema. E célokra ezek a vegyületek különböző adagolási formákban kerülnek beadásra, például orálisan tabletta, kapszula, vagy folyadék formájában; rektálisan végbélkúpok formájában; parenterálisan, szubkután vagy intramuszkulárisan intravénás beadással, mely különösen sürgős esetekben előnyös; inhalációnál aeroszol vagy aeroszolos oldat formájában, vagy befúvásra por formájában. 0,01—5 mg/testsúlykilogramm-os adagokat alkalmaznak napi 1—4 alkalommal, a pontos adag függ az életkortól, testsúlytól, a beteg állapotától, valamint a beadás gyakoriságától és módjától. Fenti alkalmazásra ezek a prosztaglandinok előnyösen kombinálhatok más asztmaellenes szerekkel, mint a szimpatomimetikumok (izoproterenol, fenilefrin, epínéfrjn stb.); xantin származékokkal (teofillin és aminofillin); és kortikoszteroidokkal (hidrokortizon és prednizolon). E vegyületek használatát illetőleg lásd M. E. Rosenthal és mtsai: 3.644.638 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást. A PGE és PGA vegyületek hatékonyak embereknél és az emlősállatoknál a túlzott gyomorszekréció csökkentésére és ellenőrzésére, ezáltal a gyomor- és bélrendszeri fekély kialakulásának csökkentéséré és elkerülésére, valamint a gyomor- és béltraktusban már jelenlevő ilyen fekélyek gyors gyógyítására. E célból a vegyületek intravénásán, szubkután vagy intramuszkulárisan kerülnek beadásra injekciós vagy infúziós formában, 0,1 p.g-tól mintegy 500 u.g/testsúlykilogramm/perc infúziós adagban, vagy teljes napi adagként injekció vagy infúzió útján Ó,1—20 mg/testsúlykilogramm adagban, melynél a pontos adag függ a kortól, testsúlytól és a beteg, vagy állat állapotától, valamint a beadás gyakoriságától és módjától. A PGE, PGFa és PGF ß minden esetben hasznosak, amikor trombocita felgyülemlés megakadályozására, a trombociták tapadó jellegének megszüntetésére és trombusok kialakulásának megszüntetésére vagy megakadályozására van szükség emlősökben, beleértve az embert, nyulakat és patkányokat. Hasznosak például ezek a vegyületek miokardiális infarktusok, posztoperatív trombózisok kezelésében és megelőzésében, transzplantációs műtétek után az erek tágításában és olyan állapotok kezelésében, mint az atherosclerosis, arteriosclerosis, lipemia okozta véralvadási zavarok és egyéb klinikai állapotok, amelyekben az alapot képező etiológiához lipid egyensúlyhiány, vagy hiperlipémia társul. Ilyen esetekben ezeket a vegyületeket általánosan kell alkalmazni, például intravénásán, szubkután, intramuszkulárisan, vagy hosszantartó hatásra steril implantátumként. Gyors reagálás kiváltásacéljából, különösen sürgős esetekben az intravénás úton való beadás kívánatos. Az alkalmazott adag 0,005-től mintegy 20 mg/testsúlykilogramm/ nap, a pontos adag függ a kortól, a testsúlytól, a beteg vagy állat állapotától, valamint a beadás gyakoriságától és módjától. A PGE, PGFa és PGF ß különösen hasznosak a vér, vértermékek, vérpótlók vagy más olyan folyadékok adalékanyagaiként, amelyek izolált testrészek, például végtagok és szervek testen kívüli mesterséges keringésénél és perfúzióinál használatosak, akár az eredeti testhez kapcsolódóan, akár attól elkülönítve és transzplantátum céljára megőrizve, vagy előkészítve, akár pedig egy új testhez kötötten. E cirkuláltatások és perfúziók során a felhalmozódott trombociták a véredények és a keringési rendszer szakaszainak elzárására törekednek. Ez az elzárás e vegyületek jelenléte esetén elkerülhető. E célból a vegyületeket fokozatosan, vagy egy, illetve több adagban adjuk hozzá a keringő vérhez, a tartályhoz csatlakoztatott vagy attól leválasztott átáramoltatott testrészhez, ezek közül kettőhöz vagy ezek mindegyikéhez állandó, mintegy 0,001—10 mg/liter cirkuláló folyadék össz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
