177759. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17Ó-(3-jódbenzoiloxi)-9Ó-klór-4-pregnén-3,20-dionok és D-homoanalógjaik előállítására
3 177759 4-nikkellel (1 179 549 sz. NSZK-beli közzétételi irat), vagy króm(II)-kloriddal (3 026 337 sz. egyesült államokbeli szabadalmi leírás) lehet debrómozni. A találmány szerinti eljárással előállított közbenső termékeknek különösen az az előnye, hogy könnyen hozzáférhetővé teszik a 11 ß-hidroxilezett szteroidokat, amelyek ismert módon mikrobiológiai hidroxilezéssel állíthatók elő. Míg a mikrobiológiai eljárás igen körülményes (mikroorganizmusok kitenyésztése valamennyi munkaeszköz sterilitásának biztosítása, nagy térfogatok stb.), addig a találmány szèrint a 11 S-hidroxi-szteroidok technikailag egyszerűen megvalósítható eljárási lépésekkel állíthatók elő. Az I általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű \1%-hidroxi-A4-3,20-dioxo-pregnént vagy ezek D-homo-analógját — mely képletben Rj jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú aciloxicsoport és R, Cn~ ~C|fr illetve Ci;;-~Ct i es C[ — C• R2 es R2 jelentése az I általános képlettel kapcsolatban megadott — 3-jódbenzoesavval észterezzük, és az így kapott 17a-(3- -jódbenzoií)-észtert — a 21-aciloxi-csoport kívánt esetten végzett hidrolízise után —jódbenzoldiklorid jelenlétében, adott esetten bázikus kémhatású puffer jelenlétében, nagy hullámhosszú ultraibolya fénnyel sugározzuk be. Brestowés munkatársai [például J. Amer. Chcm. Soc. 96. k„ 1973. old. (1974); 06. k. 6791. old. (1974)] munkáiból ismeretes, hogy a 3a-helyzetbcn észterezett szteroidoknál diklórjódbcnzollal fény hatására a C5, C9 és C,4 tercier szénatomokat klórozni lehet, majd ezt követően sósav hasítható le, kettős kötés kialakulása közben. Ennek az eljárásnak azonban az a hátránya, hogy olyan szteroidoknál használható, amelyekben nincs védetten — például 3- vagy 20-helyzető — karbonilcsoport. A találmány szerinti eljárással azonban szelektíven állíthatók elő 9a-klór-3,20-dioxo-pregnánok. Nagyon meglepő volt. hogy a klórozás szelektív módon a 9-helyzetben következik te, minthogy a 2 681 353 számú amerikai szabadalmi leírásból ismert volt, hogy 20-oxo-prcgnánok-diklórjódbenzolial kvantitatívc 21-klór-20-oxo-prcgnánokat eredményeznek. Másrészről HaIpern[Chem. und Ind. 1571. old., 1962] munkáiból ismeretes volt. hogy kettős kötésekkel rendelkező szteroidok diklórjódbcnzollal a megfelelő a-diklórszteroidokká reagálnak. A találmány szerinti eljárást célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a 17a-hidroxi-A4~3,20-dioxo-pregnént valamely alkalmas oldószerben, mint piridinben, lutidinben, kollidinben, benzolban, metilénkloridban, kloroformban, etilénkloridban, etilénglikol-dimetiléterben valamely 4-(diszubsztituált amino)-piridinnel, mint 4-dimetilamino-piridinnel, 4-pirroIidino-piridinnel, 4-piperidino-piridinnel és valamely 3-jód-benzoesavhalogeniddel, előnyösen 3-jód-benzoesavk lóriddal vagy 3-jód-benzoesavanhidriddel reagáltatjuk. A 3-jódbenzoesav valamely vegyes anhidridjével is végezhetünk észterezést, melyet trifluorecetsavanhidrid- 3-jódbenzoesavval végzett reakciója útján in situ állítunk elő. Ezt a reakciót előnyösen valamely szerves oldószerben, mint benzolban, anizolban, metilénkloridban, 40— 100 C° hőmérsékleten hajtjuk végre. Az így nyert 17a-(3-jódbenzoil)-szteroidésztert diklórjódbenzollal (feniljóddikloriddal) alkalmas oldószerben fotokémiai úton halogénezzük. Alkalmas oldószerek azok, amelyeket a használt halogénező szerek nem támadnak meg, mint halogénezett szénhidrogének, például metilénklorid, kloroform, triklóretilén, diklóretilén, valamint aromás szénhidrogének, mint benzol, klórbenzol vagy toluol, amelyekelegyei is használhatók. A reakciót célszerűen oxigén kizárása mellett, védőgáz-atmoszférában hajtjuk végre. E célból a reakcióelegybe valamely iners gázt, mint nitrogént vagy argont vezetünk. A fotokémiai reakciót nagy hullámhosszú ultraibolya fénnyel indukáljuk, amit például az Ultra-Violet Products Inc., USA, vagy a Quarzlampen GmbH, Hanau, NSZK kereskedelemben kapható termékeivel létesítünk. Célszerűnek mutatkozott a fotoklórozást valamely bázikus puffer jelenlétében végezni. A bázikus puffer a reakció folyamán mint sósav-megkötő hat. Alkalmas e célra a kálium-és nátrium-acetát, nátriumkarbonát, szerves bázisok, mint a piridin vagy morfolin. Az alábbiakban következő kiviteli példák a találmány szerinti eljárást, valamint az azzal előállítható vegyületek alkalmazását szemléltetik. 1. példa a) 3,7 g 21-acetoxi-17«-hidroxi-4-pregnen-3,20-diont 100 ml piridinben 19,5 g dimetilaminopiridinncl és 11,2 ml 3-jódbenzoesavkloriddal argonatmoszférában 22 órán át 80 C° fürdőhőmérsékleten keverünk. A piridint vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel mossuk, metilénkloridban felvesszük, és az extraktumot egymás után 1 N sósavval, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk. Nátriumszulfáton végzett szárítás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Meíilénklorid-etilacetátos eluálással 4,5 g 21-acetoxi-17a-(3-jódbenzoiloxi)-4-pregnén-3,20-diont kapunk, amely metanol-metilénklorid-elegyből átkristályosítva 224—226 CJ-on olvad. Ultraibolya e222=34 200. b) 2,8 g 21-acetoxi-17a-(3-jódbenzoiloxi)-4-pregnén-3,20-diont 250 ml metilénkloridban oldunk, és egy mérőhengerben, argonátvezetés és 1,8 g jódbenzoldiklorid hozzáadása mellett ultraibolya sugárral (Ultra- Violet Products Inc., USA gyártmány, XX 15C típus) 320—400 nm hullámhosszon 15 percig sugározzuk be. A reakcióoldatot ezután 2%-os nátriumhidrogénszulfitoldattal, 2%-os nátriumhidrogénkarbonáttal és vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Szilikagélen végzett kromatografálással megkapjuk a 21-acetoxi-9oc-klór-17a-(3-jódbenzoiioxi)-4--pregnén-3,20-diont, melynek olvadáspontja 253—257 C° (bomlik). c) 630 mg 21-acetoxi-9a-klór-17a-(3-jódbenzoiloxi)-4-pregnén-3,20-diont 60 ml acetonban oldunk, 20 ml vízben oldott 340 mg ezüstperklorátot adunk hozzá, és 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot metilénkloridban vesszük fel, és egymás után nátriumkloridoldattal, nátriumhidfögénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Metilénklorid-etilacetát 95 ; 5 arányú elegyével végzett réteg-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
