177752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tetraciklikus vegyületek előállítására
5 177752 6 bázisokat sóikból önmagában ismert módon felszabadíthatjuk. A találmányunk tárgyát képező eljárásnál felhasznált kiindulási anyagok új vegyületek és az A-reakciósémán feltüntetett reakciókkal állíthatók elő [a képletekben 5 X5 jelentése —O—, —S—, —N(1—3 szénátomos)-alkil, —NCOR5 vagy —CO— általános képletű kétvegyértékű csoport; X6 jelentése —O—, —S—, —N(R3) vagy —CHOH— képletű kétvegyértékű csoport ; R8 jelentése 1— 3 szénatomos alkil-csoport és R1, R2, R5, X4, Y1 és 10 W jelentése a fent megadott). A (IX) általános képletű triciklikus vegyületeket (ahol X5 és Y1 a fenti jelentésű) egy alkil-diazoacetátból előállított alkoxikarbonilkarbénnel reagáltatjuk. A kapott (X) általános képletű ciklopropánkarbonsavalkil- 15 észtert (ahol X5 és R8 a fenti jelentésű) a megfelelő karbonsavvá elszappanosítjuk, majd a kapott karbonsavat reakcióképes származékává (pl. savanhidriddé vagy savhalogeniddé) alakítjuk, melyet a megfelelő aminnal történő reagáltatással egy (XI) általános képletű tetra- 20 ciklus amiddá (ahol X5, Y1, R1 és R2 a fenti jelentésű) alakítunk. Az X5 helyén —NCOR5 általános képletű csoportot tartalmazó (XI) általános képletű amidokat komplex fémhidriddel (pl. lítiumalumíniumhidrid) alacsonyabb hőmérsékleten történő reagáltatással (XII) ál- 25 talános képletű amiddá (ahol Y1, R1 és R2 a fenti jelentésű) vagy egy X5 helyén —CO— csoportot tartalmazó (XI) általános képletű amidot egy (IV) általános képletű vegyületté redukálhatunk. A (X) általános képletű karbonsavésztereket a megfelelő (XIII) általános képle- 30 tű alkohollá (ahol X6 és Y1 a fenti jelentésű) redukálhatjuk, melyből észterezéssel a megfelelő (V) általános képletű vegyülethez jutunk. Az X6 helyén —CHOH— csoportot tartalmazó (XIII) általános képletű vegyületeket a megfelelő ketonná oxidálhatjuk, majd észterezéssel 35 X4 helyén —CO— csoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyülethez jutunk. A (IX) általános képletű vegyületek egyes képviselői és előállítási eljárásuk ismert. A többi (IX) általános képletű vegyület az ismert származékokból önmaguk- 40 ban ismert módszerekkel vagy az ismert vegyületek készítésével analóg módon állítható elő. így pl. a dibenz[b,f]oxepin [(IX); X5=0; Y*=H] és 2- klór-származéka [(IX), XJ=0; Y3=CI)] [Seidlova V. és tsai; Coll. Czech. Chem. Collín. 34, 2258 (1969)]; 45 a dibenz[b,f]íiepín [(IX); X5=S; Yf=H)] [lilik J. O. és tsai: Monatsch. Chem. 96, 182 (1965)]; a dibenzo[b,f]tropon [(IX); X5=CO; Y'=H)] [Treibs W, és tsai: Chem. Bér. 84, 671 (1951)] és 2-klór-származéka [(IX); X5—CO; Y^Cl)] [Stone C. A. és tsai: J. Med. 50 Chem. 8, 829 (1965)]; az 5H-dibenz[b,f]azepin [(IX); X5=NH; Y‘=H)] [Krícka L. J. és tsai: J. C. S. Perkin 2292 (1972)] és 2-fiuor-származéka [(IX); X5=NH, Y*=F)] és 2-klór-származéka [(IX); X5—NH; Y1 —Cl)] [Varma R. S. és tsai: J. Med. Chem. 12, 913 (1969)] 55 ismert vegyület. A 2-fluor-díbenz[b,f]oxepín [(IX); X5=0; Y'=F)], a 2-bróm-dibenz[b,f]oxepin [(IX); X5=0; Y1—Br)], a 2-fluor-dibenzfb,f]tíepin [(IX); X5=S; Y3=F)| a 2- -klór-dibenz[b,fj:iepin [(IX); X5=S; Y^Cl)] és a 2- 60 -bróm-dibenz[b,ötiepin [(IX); X3=S; Y^Br)] előállítása a fent említett Seidlova V és tsai, illetve Jilek J. O, ás tsai közleményben leírtak szerint történhet. A 2-fluor-dibenzo[b)f]tropon [(IX); X5 -CO; Y*=F) és a 2-bróm-dibenzo[b,0tropon [(IX); X5=CO; Y‘=Br] 65 előállítása a fent említett Stone C. A. és tsai irodalmi helyen leírt eljárással analóg módon történhet. A 2-bróm-5H-dibenz[b,f]azepin az idézett Varma R. S. és tsai közleményben ismertetett eljárással analóg módon állítható elő. Az 5H-dibenz[b,f]azepint önmagában ismert módon történő metilezéssel 5-metil-5H-dibenz[b.f]azepinné alakíthatjuk [(IX); X5=N(CH3); Y'=H; op.: 130— 131 C°], Hasonlóképpen az 5H-dibenz[b,ílazepinből acetilezőszerrel vagy karbetoxilezőszerrel történő acilezéssel 5-acetil-5H-dibenz[b,f]azepint [(IX); R5= =—NCOCH3; Y*=H, op.: 121—122 C’], illetve 5- -karbetoxi-5H-dibenz[b,f]azepint [(IX); X5~ =—NCOOC2H5, Y‘ = H; op.: 142-144 C1] állítunk elő. A 2-fluor-5H-dibcnz[b,f]azepin, 2-klór-5H-dibenz[b,f]azepin vagy 2-bróm-5H-dibenz[b,f]azepin alkilezésével vagy acilezésével pl. az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő: 2-fluor-5-(l—3 szénatomos alkil)-5H-dibonz[b,f]azepinek [(IX); X5=—N(l—3 szénatomos alkil; Y‘=F]; 2-fluor-5-(2—4 szénatomos alkanoiI)-5H-dibenz[b,í]azepinek [(IX); X5=—NCO(l—3 szénatomos alkil); Y3=F]; 2-fluor-5-(2—4 szénatomos karbalkoxi)-5H-dibcnz[b,fJ- azepinek [(IX); X5=—NCOO(l—3 szénatomos alkil); Y^F]; 2-klór-5-(l—3 szénatomos alkil)-5H-dibcnz[b,fJazepinck [(IX); X5=N(1—3 szénatomos alkil); Y1—Cl]; 2-klór-5-(2—4 szénatomos alkanoil)-5H-dibenz[b,f]azepinek [(IX); X5=—NCO(l—3 szénatomos alkil); Y3=C1]; 2-klór-5-(2—4 szénatomos)-karbalkoxi-5H-dibenz[b,f3- azepinek [(IX) ; X5=—NCOO(l—3 szénatomos alkil) ; Y1=Ci]; 2-bróm-5-(l—3 szénatomos alkil)-5H-dibenz[b,f]azepinek [(IX); X5=—N(1—3 szénatomos alkil); Y1 — =Br]; 2-bróm-5-(2—4 szénatomos alkanoil)-5H-dibenz[b,f]azepinek [(IX); X5=—NCO(l—3 szénatomos alkil): Y3=Br]; 2-bróm-5-(2—4 szénatomos karbalkoxi)-5H-dibenz[b,f]azepinek [(IX); X5=—NCOOO—3 szénatomos alkil); Y*=Br]. Az alábbi összehasonlító kísérlettel igazoljuk, hogy az (I) általános képletű új vegyületek antidepresszív tulajdonságokkal rendelkeznek és felülmúlják a 3.950.425 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Ismertetett hasonló szerkezetű származékok hatását. A teszt-vegyületek antidepresszív hatását egéren az antitetrabenazin teszttel Vermiet V. G. és tsai szerint határozzuk meg [Psychosomatic Medicine (J. H. Nodine és J. H. Moyer) 683—690. oldal, Lea-Febiger, Philadelphia]. A teszt-vegyületet orálisan adjuk be az egereknek. Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze: Teszt-vegyület A B C D Aflti-títirabenazin (píózíp EDjo (mg/kg) 0,53 0,60 0,32 20 felett 3
